糖基化 FDG 示踪剂能否用 PET 选择性成像细菌感染？

标准 FDG 为何分不清感染与炎症

临床难点不在于能否看到代谢活跃，而在于把信号归因于谁。18F-氟脱氧葡萄糖（FDG）是广泛使用的葡萄糖类似物，会在任何代谢活跃的组织中积聚，包括免疫细胞，因此它既照亮宿主的炎症反应，也照亮细菌。论文指出，多数临床影像手段，包括 FDG-PET、111In 标记白细胞 SPECT 和 67Ga 枸橼酸 SPECT，检测的是宿主反应而非病原体，这限制了它们区分细菌感染与骨关节炎或自身免疫性炎症等无菌过程的能力。

作者提出的解决办法，是给示踪剂一条只有细菌才具备的进入通道。哺乳动物细胞通过 GLUT 转运体摄取葡萄糖，让糖顺浓度梯度进入细胞。细菌还使用磷酸转移酶系统（PTS），在转运糖的同时对糖进行化学修饰。论文的设计目标是做出一种类似葡萄糖的分子：PTS 接受它，而哺乳动物的 GLUT 和 SGLT 转运体基本忽略它。

一步糖基化建起可筛选的示踪剂库

研究团队没有只设计一个分子，而是构建了一个库。在酸催化下，用醇对临床用 [18F]FDG 进行 O-糖基化，一步生成烷基葡萄糖苷，产率为 33–92%。这个范围是放射合成这一步的化学产率，不是细菌摄取量的度量。建库的目的是快速筛选大量候选糖分子的细菌积聚情况。

体外筛选发现，甲醇衍生的候选物 Me-2-[18F]FDG 在金黄色葡萄球菌中积聚最强。随后把 α、β 混合体制备分离，证明 β-异构体是活性成分。β-异构体可以用 β-甲基甘露糖三氟甲磺酸酯前体、按标准 [18F]FDG 生产流程制备；作者认为这是实际优势，因为无需改造现有设备。

摄取依赖葡萄糖特异性 PTS 转运体

机制证据来自细菌裂解液和突变体。把 β-Me-2-[18F]FDG 与金黄色葡萄球菌裂解液共孵育后，母体峰消失，出现一个代谢物峰，该峰与可能为 6-磷酸化加合物的 19F 标准品共洗脱。这与 PTS 式转运一致：糖进入细胞时被磷酸化。

遗传学证据指向同一个转运体。在缺少葡萄糖特异性 PTS 组分的金黄色葡萄球菌转座子突变体中，β-Me-2-[18F]FDG 的摄取量低于亲本 JE2 菌株。用非放射性糖类做竞争实验，进一步支持存在特定转运途径，而非被动积聚。作者还报告，葡萄糖特异性 PTS 转运体的序列在各葡萄球菌种间高度同源，并以此解释为何在多个葡萄球菌菌株中都观察到摄取。

选择性论断的另一半来自比较对象：哺乳动物细胞。在报告的体外比较中，β-Me-2-[18F]FDG 在金黄色葡萄球菌中摄取高、在哺乳动物细胞系中摄取低，而对照示踪剂 [18F]FDS 呈现不同模式。论文的解释是，C1 和 C2 位的修饰使该分子难以被哺乳动物 GLUT/SGLT 转运体识别，同时仍能被细菌 PTS 接受。

β-异构体稳定并经肾脏清除

示踪剂好不好用，取决于背景信号高低。在未感染小鼠中，90 分钟动态 PET/CT 显示示踪剂快速进入肺、肝和肾，随后在膀胱积聚，说明主要排泄途径是尿液。估计分布半衰期为 0.48 分钟，消除半衰期为 44.34 分钟。

异构体选择影响稳定性。注射后 90 分钟收集尿液做 HPLC，β-Me-2-[18F]FDG 组未见可见的 [18F]FDG 峰；而 α、β 混合体和乙基类似物组的尿液中检出少量 [18F]FDG，说明它们在体内部分降解。混合体制剂的心脏和脑信号也高于纯 β-异构体。作者把差异归因于 β-糖苷键在体内更稳定。

人体剂量学是用小鼠数据经 ICRP60 和 ICRP103 模型外推得到的，并非在人体中实测。估计有效剂量在 ICRP60 下为 0.026 mSv MBq−1（男性）和 0.041 mSv MBq−1（女性），在 ICRP103 下为 0.020 和 0.028 mSv MBq−1，其中膀胱吸收剂量最高。

小鼠中感染组织信号高于无菌性炎症

核心的体内比较，是活菌与其余一切情况的对比。在小鼠肌炎模型中，β-Me-2-[18F]FDG 积聚在接种活的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、路邓葡萄球菌、腐生葡萄球菌、无乳链球菌或化脓性链球菌的部位，而接种相应热灭活菌株的部位未检出摄取。摘要报告，活的革兰阳性感染部位信号比未感染组织高六倍以上。

特异性还针对无细菌的炎症做了检验。在脂多糖诱导的全身性但无菌的炎症模型中，β-Me-2-[18F]FDG 图像与未感染小鼠相似，背景低、经肾排泄。相比之下，[18F]FDG 在该模型中多个组织摄取升高，包括脑和脊髓，并在金黄色葡萄球菌肌炎模型中呈现全身明显背景。

信号强度随感染部位不同。在伤口感染模型中，β-Me-2-[18F]FDG 在感染组织中的信号比未感染组织高近 17 倍。在肺部感染模型中，感染肺的摄取为 11.3 ± 2.9 %IDcc−1，未感染肺为 0.6 ± 0.2 %IDcc−1，同时测得细菌负荷为 8.9 ± 0.2 log10 CFU。在大鼠椎间盘炎-骨髓炎模型中，接种部位在第 2、4、6 天持续显示信号。这些是不同模型、分母不同，因此这些倍数变化不应被当作同一个可互换的灵敏度数字。

苯唑西林起效时示踪信号下降

治疗检验使用肌炎模型：一侧三角肌接种对苯唑西林敏感的金黄色葡萄球菌（MIC 0.25 μg ml−1），另一侧接种耐药菌株（MIC > 32 μg ml−1）。小鼠接受苯唑西林 50 mg kg−1，72 小时内共注射 10 次（4 次腹腔、6 次静脉）。静态 PET 扫描分别在接种后 3 小时（治疗前）和末次给药后 8 小时进行。

治疗后，敏感部位的信号下降，耐药部位没有下降，成像后的离体 CFU 计数与这一分化一致。这是论文最强的功能性论断：示踪剂反映的是细菌存活状态，而不只是组织炎症，因为对死亡细菌产生的无菌性炎症反应，按理不会与 CFU 测量同步消失。比较在同一批动物内部进行，增强了说服力，但样本为九只小鼠。

它是革兰阳性菌的搭档而非通用示踪剂

论文把 β-Me-2-[18F]FDG 定位为 [18F]FDS 的补充，而非替代。作者称两种示踪剂对细菌的敏感性正交：β-Me-2-[18F]FDG 对革兰阳性菌敏感，尤其是金黄色葡萄球菌；[18F]FDS 则靶向肠杆菌目。在他们提出的临床逻辑中，示踪剂选择应依据可能的致病菌，参考病史、查体、常规微生物学检查和实验室指标。他们建议在可能为葡萄球菌感染时使用 β-Me-2-[18F]FDG，在尿路和肝胆感染时使用 [18F]FDS，并指出后者最常由革兰阴性菌引起。

这一情景划分是论文自己的提议，不是已验证的临床算法。其证据是各葡萄球菌种的体外摄取和小鼠感染模型；作者指出，山羊葡萄球菌和头状葡萄球菌的体外摄取相对低于其他菌种，但多数菌株仍显示明显摄取。论文未报告任何人体影像数据。作者表示正在准备新药临床试验申请，包括对 19F 标准品做毒性测试，以支持首次人体研究。

小鼠数据能说明与不能说明什么

最具决策意义的结果，是两组比较的配对：相对热灭活菌的高靶/非靶对比度，以及无菌性炎症中的低信号。两者共同支持一个论断：示踪剂的积聚跟随细菌代谢，而非宿主炎症，而这正是常规 FDG-PET 做不到的。苯唑西林实验把这一论断从检测延伸到监测。

边界同样具体。所有感染结果都来自小鼠或大鼠模型，样本量小（例如多项影像比较中每组四只小鼠，治疗研究为九只小鼠）。人体剂量学由小鼠生物分布外推。论文验证的示踪剂范围是革兰阳性感染，主要是葡萄球菌，因此革兰阴性情景属于对照示踪剂，而不属于本示踪剂。在这些限制之内，论文的优先判断很清楚：值得开发的是 β-异构体，而不是 α、β 混合体制剂，因为它同时具备依赖细菌 PTS 的摄取、体内稳定性和低哺乳动物背景。

本文引用的文献