CAR-T疗法究竟如何对抗自身免疫疾病？
CAR-T疗法是一种“活体药物”：通过基因工程改造患者自身的T细胞，使其能够识别并摧毁特定靶点——本例中为CD19，一种存在于大多数B细胞上的蛋白质。在狼疮或肌炎等自身免疫性疾病中，异常B细胞会产生攻击自身的抗体。通过清除几乎所有CD19阳性的B细胞及其产生抗体的后代（浆母细胞），CAR-T细胞实质上重置了免疫系统。当B细胞被清除后，身体会再生出一批全新的、未经致敏的B细胞群，这些细胞不再具备攻击自身的能力[1][4][9]。这与传统免疫抑制剂有着本质区别——后者仅能抑制整个免疫系统，却无法根除根本问题。
这种重置的深度至关重要。在迄今为止规模最大的病例系列研究中——涵盖三种自身免疫疾病的15名患者——B细胞耗竭的平均持续时间约为112天（约4个月），此后B细胞虽重新出现，但自身免疫攻击并未复发[1]。所有15名患者均停用了全部免疫抑制药物，并在中位随访15个月（范围4至29个月）期间持续处于缓解状态[1]。这表明该疗法不仅抑制症状，更消除了自身免疫的“记忆”。
哪些自身免疫疾病已被治疗，效果如何？
目前最有力的证据来自系统性红斑狼疮（SLE）、特发性炎症性肌炎和系统性硬化症。在《新英格兰医学杂志》发表的15例患者病例系列中，每位SLE患者均达到严格缓解标准（DORIS缓解标准），所有肌炎患者均实现主要临床应答，而硬皮病患者的疾病活动评分均出现下降[1]。另一项关于抗合成酶综合征（一种累及肺部的重症肌炎）的病例报告显示，CAR-T细胞输注8个月后，患者MRI显示的肌肉炎症完全消退，肺功能改善，抗Jo-1抗体水平下降[3]。该疗法还在两名进展性多发性硬化症患者中进行了测试，结果证实其安全性，并减少了脑脊液中的抗体生成——这一部位通常极难治疗[5]。
综合多项研究，结果呈现出一致规律：CAR-T疗法在B细胞驱动的自身免疫性疾病中效果最佳。目前涉及的疾病包括系统性红斑狼疮、肌炎、系统性硬化症、抗合成酶综合征、重症肌无力、视神经脊髓炎及多发性硬化症[4][6][8]。所有病例的治疗目标均一致——通过深度清除B细胞实现免疫重置，早期结果显示无药物缓解期可持续至少1-2年[1][4]。尽管尚无疗法经过大规模随机试验验证，但跨多种疾病类型及独立研究中心的疗效一致性令人鼓舞。
存在哪些风险，以及还有哪些问题需要解决？
主要短期风险是细胞因子释放综合征（CRS）——一种类似流感的炎症反应，发生在CAR-T细胞激活时。在15名患者的研究中，10名患者出现轻度（1级）CRS，1名出现2级CRS，另有1名出现暂时性神经系统副作用（ICANS）[1]。一名患者出现肺炎并需住院治疗[1]。这些发生率低于癌症患者中的情况，可能是因为自身免疫疾病患者总体健康状况较好，且未接受过大量化疗预处理。这些研究中均未报告死亡或持续性毒性反应[1][3][5]。
从长远来看，最大的未知因素是疗效持久性和可及性。这种缓解能否持续超过2-3年？目前尚不清楚——随访时间仍然较短[1][4]。该疗法也极为复杂且昂贵：需要采集患者细胞、在实验室进行基因工程改造，并提前实施化疗（淋巴细胞清除）[1][2]。研究人员已在探索更简便的方案，例如通过注射脂质纳米颗粒在体内直接重编程T细胞，从而省去实验室步骤[9]。但就目前而言，CAR-T仍是针对多种治疗无效的严重难治性自身免疫疾病患者的最后选择[4][7]。
关于这些来源
该答案基于9篇经同行评审的研究——发表于2023年至2026年间，其中8篇为2024年及以后发表，9篇发表于Q1期刊，累计被引1637次——这些研究是从15篇通过质量筛选的文献中选出的最具相关性的成果，而该15篇文献又源自从超过5亿篇论文数据库中检索出的45篇论文。
本文引用的文献
CD19 CAR T细胞疗法在自身免疫性疾病中的应用——一项包含随访的病例系列研究
在一项涉及15名系统性红斑狼疮、肌炎或系统性硬化症患者的病例系列研究中，所有患者在单次CD19 CAR-T输注后均实现无药物缓解，中位随访时间为15个月，且大多数患者仅出现轻度细胞因子释放综合征。
CAR T细胞与T细胞癌症疗法
综述了FDA批准的针对六种血液癌症的CAR-T产品，指出目前尚无CAR-T疗法获批用于实体瘤或自身免疫性疾病，但T细胞疗法正在不断扩展。
靶向CD19的CAR-T细胞治疗抗合成酶综合征相关肌炎及间质性肺病
一名患有难治性抗合成酶综合征（肌炎+肺部疾病）的患者在接受CD19 CAR-T治疗8个月后，MRI显示肌肉炎症完全消退，肌酶水平恢复正常。
CAR T细胞疗法在自身免疫性疾病中的进展与挑战
针对CAR-T疗法在B细胞介导的自身免疫性疾病中的综合综述，涵盖系统性红斑狼疮、肌炎、硬化症、视神经脊髓炎、重症肌无力及多发性硬化，重点阐述了免疫重置的概念。
两名多发性硬化症患者接受CD19靶向嵌合抗原受体T细胞治疗
首次报道了两例进展性多发性硬化症患者接受CD19 CAR-T治疗的情况：该疗法安全，CAR-T细胞进入脑脊液且未引起神经毒性，鞘内抗体生成减少。
嵌合抗原受体T细胞疗法用于自身免疫性疾病
综述了针对自身免疫的CAR-T设计考量，包括用于选择性清除B细胞的嵌合自身抗体受体（CAAR）以及用于免疫调节的CAR-Treg细胞。
嵌合抗原受体T细胞疗法用于自身免疫性疾病
综述了CAR-T在系统性红斑狼疮、硬皮病、重症肌无力及类风湿关节炎中的临床结局，强调了持久的免疫重编程效果，但也指出了毒性反应和抗原逃逸等障碍。
CAR T细胞疗法：自身免疫性神经系统应用与神经毒性。
综述CAR-T在自身免疫性神经系统疾病（重症肌无力、多发性硬化、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、僵人综合征）中的应用，并指出ICANS等神经毒性仍是局限之处，但属于可控范围。
体内CAR T细胞生成以治疗癌症和自身免疫疾病
描述了一种利用脂质纳米颗粒在体内生成CAR-T细胞的新方法，该方法无需体外制造即可在猴子体内重编程T细胞，实现B细胞清除。