罗伊氏乳杆菌能否减少放疗期间的重度口腔黏膜炎？

主要终点是重度黏膜炎，而非任何口腔溃疡

口腔黏膜炎是头颈部放疗射线经过口腔和咽喉时造成的黏膜损伤。这项试验的主要终点不是任何程度的黏膜炎，而是重度口腔黏膜炎（SOM），定义为WHO口腔毒性分级3级及以上。论文引言把这一级别与剧烈疼痛、经口进食受损、说话和吞咽困难以及非计划性放疗中断联系在一起。

这一区分决定了如何理解下文所有数字。关于SOM发生率的结果不能与轻度黏膜炎的结果互换，试验对两者分别报告。次要终点包括SOM的发生时间和持续时间，以及任何级别黏膜炎的发生率、发生时间和持续时间。安全性在整个研究期间受到监测。

160名患者，每日两次含片，单一医院

该研究是一项双盲、安慰剂对照、随机II期试验，于2024年3月至2025年1月在四川大学华西医院开展。全部160名入组患者均纳入意向性治疗分析，每组80人，在放疗期间每日两次服用罗伊氏乳杆菌益生菌含片或安慰剂。

基线特征被报告为均衡。平均年龄56.8岁（标准差11.8），80.6%的参与者为男性。鼻咽癌是最常见的肿瘤部位（30.0%），其次是口腔（27.5%）和口咽（16.2%）。罗伊氏乳杆菌组46.2%、安慰剂组42.5%接受了同步化疗，口腔中位剂量分别为40.3 Gy和40.1 Gy。意向性治疗人群的平均依从率分别为94.3%和92.6%。

退出后，分别有71名和70名患者进入符合方案集分析。给出的退出原因包括疾病进展、在放疗早期要求加用其他黏膜炎预防药物，以及在放疗接近尾声时使用抗生素。

重度黏膜炎绝对发生率下降23.8个百分点

罗伊氏乳杆菌组80名患者中30名（37.5%）发生SOM，安慰剂组80名中49名（61.3%）。相对风险为0.61（95%置信区间0.44–0.85），绝对风险降低23.8个百分点（95%置信区间8.7至38.8），P=0.004。

作者随后校正了其他可能解释这一差距的变量。在校正口腔放疗剂量、肿瘤部位和是否接受同步化疗后，校正相对风险为0.62（95%置信区间0.45–0.84；P=0.002）。再加入吸烟和饮酒史后仍为0.62（95%置信区间0.46–0.85；P=0.003）。在符合方案集中，进一步加入基线Shannon多样性和Actinomyces graevenitzii丰度后，校正相对风险为0.59（95%置信区间0.42–0.84；P=0.003）。

事后亚组分析报告，获益在关键分层中总体一致，包括接受同步放化疗的患者和接受根治性放疗的患者。这些是亚组和事后结果，因此它们描述的是结果的一致性，而非独立验证。

发生更晚、持续时间更短，但有一项限定

罗伊氏乳杆菌组SOM发生时间更长：中位时间未达到，安慰剂组为16.0天（风险比0.43；95%置信区间0.27–0.67；P<0.001）。SOM平均持续时间为6.4天对14.9天（均值比0.43；95%置信区间0.21–0.66；P<0.001）。

任何级别黏膜炎也呈现相同方向。发生率为56.3%对78.8%（相对风险0.71；95%置信区间0.57–0.89；P=0.004），中位发生时间为14.0天对8.0天（风险比0.41；95%置信区间0.28–0.60；P<0.001），平均持续时间为19.9天对35.8天（均值比0.56；95%置信区间0.39–0.74；P=0.003）。

作者报告，发生时间终点的比例风险假定不成立，可能因为黏膜炎是急性事件。他们指出，发生时间的总体风险比因此可能无法作为独立的效应估计，而分段Cox回归仍显示初始阶段效应显著。阅读发生时间风险比时应附带这一限定。

严重程度轨迹也不同：在所有评估时间点，罗伊氏乳杆菌组的平均WHO评分和SOM发生率都持续更低，而两组都在放疗最后一周达到症状加重的峰值。

肠外营养和镇痛药使用更少，无严重安全信号

探索性终点显示罗伊氏乳杆菌组的支持治疗强度更低：肠外营养使用率为23.9%对54.3%（相对风险0.44；95%置信区间0.28–0.70；P<0.001），镇痛药使用率为7.0%对21.4%（相对风险0.33；95%置信区间0.13–0.87；P=0.03）。作者将这些描述为名义上的生活质量改善，并提出镇痛药使用率低可能部分反映中国患者对疼痛的忍耐态度。

安全性方面，罗伊氏乳杆菌组有3名患者出现轻至中度胃肠道症状（腹泻、腹胀、消化不良），安慰剂组有1名患者报告消化不良；所有病例均未经干预自行缓解。未观察到与罗伊氏乳杆菌或安慰剂相关的严重不良事件。

并非所有探索性指标都出现差异。放疗结束时2级及以上唾液分泌减少的发生率为81.69%（71人中58人）对85.71%（70人中60人），BMI下降幅度相近，分别为1.22和1.49 kg/m²。

菌群变化只是假说，并非已证实的机制

试验收集了423份唾液样本进行16S rDNA测序，其中420份通过质量控制。在罗伊氏乳杆菌组，α多样性（Sobs和Shannon指数）在各时间点保持稳定，而β多样性显示放疗期间群落结构出现特定变化（P=0.001），安慰剂组未出现这种变化。

放疗使两组的口腔菌群都发生改变，机会性致病菌如Fusobacterium nucleatum subsp. animalis和Prevotella nigrescens在两组中均从基线升至放疗结束。从未发生黏膜炎的患者与发生者的微生物谱不同；在发生黏膜炎的患者中，安慰剂组致病菌丰度更高，而罗伊氏乳杆菌组共生菌丰度更高。

作者明确指出，16S的种水平注释和PICRUSt2功能预测都是推测性的，特定微生物变化与临床结局之间尚未证明存在机制性、功能性或因果联系。菌群结果支持一个提出的模型，但并未证明菌群调节导致了黏膜炎减少。

单一中心、单一人群，一个II期问题

若干特征限制了23.8个百分点的降幅能推广多远。该试验为单中心且未采用分层随机化，作者称这可能限制外推性，并在异质性肿瘤部位和不同放疗剂量之间留下预后不平衡。接受围手术期抗生素的患者被排除，因此罗伊氏乳杆菌的抗生素耐受性——与更广泛临床应用相关——未得到评估。

该队列的病因学特征也与西方头颈癌人群不同：作者描述EBV高流行、吸烟和饮酒率低，这可能无法代表HPV主导或与生活方式相关的人群。他们呼吁在更多样化的临床和人口学环境中开展多中心试验。

作者还指出，临床疗效比小鼠模型更温和，可能反映益生菌相对剂量和生物有效辐射剂量的转化差异；尽管进行了校正，两组基线菌群差异仍可能干扰解释。

值得验证的预防信号，而非既定标准

这篇论文中与决策相关的比较不是罗伊氏乳杆菌是否有任何帮助，而是重度黏膜炎减少的幅度和证据强度相对于文中所述替代方案如何。作者把背景描述得很薄弱：palifermin仅获批用于接受干细胞移植的血液恶性肿瘤患者的黏膜炎预防，苯达明漱口水有I级证据但仅推荐用于50 Gy以下的头颈放疗。在此背景下，II期试验中37.5%对61.3%的SOM发生率是一个需要多中心验证的信号，而非改变标准预防方案。

阅读这一结果最有用的方式是按终点层级区分。重度黏膜炎的发生率、发生时间和持续时间均支持罗伊氏乳杆菌，并在校正放疗剂量、肿瘤部位、化疗、吸烟和饮酒后仍然成立；探索性的支持治疗和菌群发现更弱、属于名义显著或明确为相关性。权衡这一证据的读者应把SOM发生率下降视为试验的主要主张，把发生时间风险比视为受比例风险假定违反所限定，把微生物学故事视为作者自己承认尚未经因果检验的假说。

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