如何从3-氧杂环丁酮模块化合成3,3-二芳基氧杂环丁烷生物等排体？

氧杂环丁烷可以替代二芳基酮

3,3-二芳基氧杂环丁烷是一个四元含氧环，同一个碳上连有两个芳基。论文把这一结构视为二芳基酮的生物等排体：张力环中被极化的C–O键复制了酮的部分极性，却不含平面羰基。作者引用氧杂环丁烷的偶极矩为1.93 ± 0.01 D，而二芳基酮通常在约2.7–3.0 D，因此这种替换保留了整体极性，同时形成一个三维的四面体中心。

这种电子相似性并不延伸到反应性上。酮的C=O π键使羰基碳拥有低能级π*轨道，因而具有亲电性；氧杂环丁烷没有π体系，其极性来自分布在环上的σ键极化，环上没有任何碳具有可比的反应性。正因如此，论文需要专门的活化基团，而不能直接套用羰基的取代反应。

Friedel–Crafts路线为何限制芳基范围

合成3,3-二芳基氧杂环丁烷的既有路线是经氧杂环丁基碳正离子中间体的Lewis酸促进Friedel–Crafts反应，后来又被铁催化版本扩展。论文指出，这类反应主要局限于富电子芳烃，需要强酸性条件，并可能出现开环、重排和竞争性副反应。氧杂环丁烷-3-羧酸衍生物的脱羧偶联是另一种选择，但它依赖叔苄基自由基，这类自由基的稳定性和位阻降低了其向金属加成的热力学驱动力，而且需要多步合成前体。

实际后果是适用范围问题，而不只是收率问题。新方法的作者认为，现有策略依赖极性键切断和电子性质偏置的底物，因而限制了模块化程度。他们因此要寻找一条路线，使两个芳基可以独立变换，而不是由每个芳烃的亲核性强弱决定。

四氟吡啶基醚让C–O键变得可反应

第一步先对芳基溴化物进行锂化，加入3-氧杂环丁酮，再加入氢化钠后用五氟吡啶捕获生成的醇盐。这一锅法序列得到3-芳基氧杂环丁-3-基四氟吡啶基醚；以2-萘基为例，在6.2 g（17.8 mmol）规模上收率为89%，该试剂在室温下存放至少六个月未检测到分解。与仅用锂醇盐相比，加入氢化钠使收率提高约46%。

四氟吡啶基是让后续步骤得以成立的设计选择。它极化环外的苄位C–O键，并通过π离域稳定离去基团，作者认为这促进了氧化加成。论文提出氧化加成优先发生在该环外键上，因为此处正在形成的苄基特征受到相邻芳环稳定，而环内C–O键缺乏类似稳定作用，因而保持完整。离去基团的低亲核性和弱碱性也被认为有助于抑制开环。其他离去基团，包括磺酸酯和羧酸酯，得到的底物要么不稳定到无法分离，要么不能发生有效偶联。

镍、碱和异丁醇三者缺一不可

萘基四氟吡啶基醚与4-甲氧基苯基硼酸酯的偶联，在Ni(cod)2 10 mol%、K3PO4 2.0当量、iBuOH 2.0当量、THF、30 °C条件下达到99%收率。对照实验显示条件界定得很紧：不加Ni(cod)2或K3PO4检测不到产物，去掉iBuOH使收率降至73%，在空气气氛下收率低于3%。NiBr2·diglyme和Pd(PPh3)4各自给出低于3%的收率，而空气稳定的Ni(4-tBustb)3配合物给出46%。dtbbpy和dppf等强配位配体完全抑制了反应性。

论文把iBuOH的作用归因于促进硼酸酯的转金属化，并把配体结果解读为强配位配体抑制了活性镍物种的生成。这些是作者对对照实验的解释，而非分离得到的中间体。对读者而言，实际要点是：这是一个镍专属、依赖添加剂的反应，而不是通用的钯式偶联。

两个芳基可以各自独立变换

第一步在5 mmol规模上把多种芳基溴化物转化为四氟吡啶基醚，收率80–95%，覆盖富电子和缺电子芳烃。杂芳基也可行，包括吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、呋喃和喹啉，收率28–81%。吡啶和嘧啶衍生物未能成功，目标产物收率低于10%。

第二步耐受富电子和缺电子芳基硼酸酯，也耐受杂芳基和烯基硼酸酯。作者强调，缺电子芳烃、杂芳烃和烯基取代基都能高效偶联，这与Friedel–Crafts反应中这类底物通常不反应形成对比。这一对比是论文关于适用范围的核心主张：反应性由过渡金属循环决定，而不是由芳烃的固有亲核性决定。带甲酯的二芳基氧杂环丁烷在1.2 g（3.8 mmol）规模上以95%收率制得，而含苯并噻吩的底物仅达到26%，可能是因为硫与镍配位。

证据指向极性的Ni(0)/Ni(II)循环

催化和化学计量的Ni(cod)2都能以超过95%的收率推动反应。在化学计量镍反应中加入10 mol%单电子氧化剂FeCp2BArF，仍得到93%产物；但加入整整一当量则完全抑制反应性，作者据此认为Ni(I)不足以维持催化循环，Ni(0)才是催化相关物种。自由基捕获剂BHT在2.0当量时影响很小，而TEMPO完全抑制反应，并定量回收起始醚。作者提醒，TEMPO也容易与低价镍反应，因此抑制可能反映的是氧化而非自由基捕获。

对位取代芳基醚的Hammett分析给出较浅的负反应常数（ρ = –0.49），表明反应速率对芳基电子性质只有弱依赖。所提出的氧化加成配合物未能分离，也未通过NMR检测到，可能是因为其本身不稳定。因此工作机理是一个Ni(0)/Ni(II)的极性序列，即氧化加成、转金属化和还原消除，区别于自由基交叉偶联中常被援引的Ni(I)/Ni(II)/Ni(III)循环。作者将其表述为受观察结果支持，而非直接观测到的中间体。

两步路线在收率上优于早期序列

该方法被用于已上市化合物的氧杂环丁烷类似物，包括与酮洛芬、羟苯甲酮、非诺贝特和一种KIT抑制剂相关的衍生物，并扩展到3,3-二芳基氮杂环丁烷。尝试纳入3,3-二芳基环丁烷及其他二芳基季碳骨架未能成功，因为相应的四氟吡啶基醚不稳定。以非诺贝特、苄基噁唑烷酮、雌酮、生育酚、氟比洛芬和吡丙醚进行硼酸酯组分的后期变换均被耐受。

与决策最相关的比较是步骤数和总收率。一种KIT抑制剂类似物从3-氧杂环丁酮出发经两步总收率20%，而此前路线经四步仅0.1%。一个二芳基氧杂环丁烷中间体经两步得到58%，此前经四步为22%；一个脂联素类似物在脱保护并形成酰胺键后经两步以65%收率得到。这些是论文中具体的配对比较，并不表示该路线对每个目标都更优。论文确立的优先事项是在完全取代的氧杂环丁烷碳上模块化安装两个独立选择的芳基，其优势在需要缺电子或杂芳基以及后期多样化时最为明显。

本文引用的文献