数字孪生如何用于药物评价与药物重定位？

动态模型，而非静态数据集

医学中的数字孪生是对一个生物系统的动态计算表征，这个系统可以是一个器官、一个生理过程，也可以是一位具体患者。它通常从一个机制模型出发，用方程描述疾病或治疗相关的生物学关系，模型参数对应可测量的特征，例如代谢速率或细胞群体动态。在这些参数的合理生理范围内取样，就能生成一个虚拟人群，其中每一组参数代表一个虚拟个体。

这种构建方式对药物评价很重要，因为它让研究者可以在某个具体个体身上提问，而不只是看人群平均值。论文采用NASEM框架，该框架强调三个要素：针对特定患者系统进行个性化、在实体与虚拟版本之间动态更新，以及能够支持产生价值的决策。作者明确指出，目前的实现只达到了这一设想的一部分，受限于数据稀疏、模型不确定性、模型简化和缺乏前瞻性验证。

监管转向让计算证据可用

综述把数字孪生放在监管机构转向非动物方法和计算方法的大背景中。2022年颁布的FDA现代化法案2.0解决了非动物试验方法在法律上是否可接受的问题；2024年FDA成立了CDER人工智能委员会，2025年1月又发布了关于使用人工智能支持药物和生物制品监管决策的指南草案。随后FDA宣布分阶段取消对单克隆抗体等药物类别的动物试验强制要求，同年12月参议院通过FDA现代化法案3.0，把“动物试验”这一术语替换为涵盖更广的“非临床试验方法”。

欧洲的立场不同。EMA倡导用计算机算法开展虚拟临床试验，并强调基于风险的方法，把监管重点放在患者风险高或对监管决策影响大的应用上。其指南要求对数据收集和处理做可追溯记录、评估数据代表性、制定应对偏倚的策略，并明确偏好可解释的模型；指南还禁止在临床试验进行期间使用增量学习。2025年3月，EMA对一款用于判定NASH活检组织学活动度的AI工具出具了资格认定意见，论文称这是全球首个针对AI临床试验工具的监管资格认定。

中国NMPA在2025年发布了2025—2030年医药产业数字化智能化转型实施方案，推动“场景化应用”。在文件列出的41个典型应用场景中，有四个涉及药物评价：虚拟动物实验；利用中医药真实世界人用经验开展数据挖掘和决策模型研究；基于风险的临床试验管理；以及药品不良反应的智能化数字监测。这些是政策框架和已识别的场景，并不证明数字孪生在这些用途上已经得到验证。

心脏电生理的验证最成熟

论文把心脏电生理描述为该领域数字孪生发展最充分的应用方向，已有大量工作集中于病理建模、药物效应评价和治疗规划。原因在于传统方法存在缺口：动物物种与人类不同，体外模型又过于简化，因此预测药物诱导的心脏毒性并不可靠。

一个具体例子是Camps等人构建的虚拟心脏。他们用常规磁共振成像和12导联心电图数据，结合伪扩散反应-Eikonal模型和近似贝叶斯计算推断，构建出模型。该模型既捕捉个体的心脏电生理特征，也捕捉其特征的变异范围。研究随后模拟候选药物对心室复极化的剂量依赖性影响，以预测其引发QTc延长等临床相关心电图改变的可能性。论文将这项工作归类为回顾性评估的类数字孪生方法。

其他工作通过模拟动作电位传导的变化，预测弥漫性心肌纤维化的结构后果，而这是多柔比星等药物的已知不良反应；这些模拟结果在猪模型中得到了验证。该验证支持了转化相关性，但仍属于动物验证，而不是前瞻性的人体结局证据。

多器官毒性与安全信号检测

数字孪生还被提议用于肝毒性和肾毒性评价，方式是把分子层面的改变与器官层面的生理反应连接起来。TransTox平台基于药物暴露后肝脏和肾脏组织的转录组谱构建，覆盖多个剂量和治疗时长。它能识别出肝毒性和肾毒性化合物，即使这些化合物不在其训练集中，还能给出机制解释，例如说明为什么硫代乙酰胺选择性损伤肝脏而不损伤肾脏。

在药物警戒方面，论文认为即使数据集相对稀疏，孪生模型也能对药物相关毒性建模。文中引用的一项应用预测了venetoclax联合azacitidine引起的中性粒细胞减少，被归类为回顾性评估的典型数字孪生。基于电子健康记录和观察性研究等真实世界数据构建的孪生模型可以模拟个体患者的健康轨迹，这有望支持不良事件的自动监测，并把预测整合进病例管理和信号检测流程。作者指出，实际部署仍面临尚未解决的数据隐私和监管合规问题。

在难以开展试验的人群中指导给药

在药代动力学和药效学方面，数字孪生整合年龄、性别、遗传特征、疾病状态等高维患者数据，计算并动态模拟关键参数，使临床医生能在治疗前或治疗早期估计特定患者的药物暴露、代谢速率和潜在药物相互作用。论文列出三项用途：个体化PK/PD建模以指导给药策略；估计原本难以测量的全身或组织特异性参数；模拟药物相互作用以评估联合用药方案。

孕妇是最典型的例子：伦理和现实限制长期阻碍对这一人群的药物代谢与安全性研究，即使是对泼尼松这类常用药也是如此。孕妇数字孪生可以通过模拟体内药物动态来准确建模母胎生理，从而填补知识空白；论文将其归类为类数字孪生且属于回顾性研究。对于治疗窗窄的药物，例如阿米卡星，肾毒性顾虑常使临床医生转向可能疗效更差的替代抗生素，而数字孪生可以通过精确、虚拟监测的剂量调整，支持在重症肿瘤患者中更有信心地使用阿米卡星。有些系统与特定药物或给药系统同步开发，被称为药物-数字孪生组合产品，利用实时模拟和反馈，在复杂生理环境或局部微环境中指导给药。

多数证据是演示，而非部署

综述检索了PubMed从建库到2025年12月31日的文献，以“digital twin”为检索词识别出4370篇出版物，作者将其与同期“artificial intelligence”超过33万条记录作了对比。作者还报告实施趋势明显集中：两项已识别的患者干预数字孪生都针对血糖控制。这种狭窄的分布凸显出，在数字孪生用于更广泛药物评价之前，还有大量工作有待证明。

局限性解释了为什么这篇综述无法给出更强的结论。“数字孪生”的边界并不稳定，分类部分取决于作者自己是否使用这一术语，因此一些纳入研究可能并不完全符合正式标准。只使用单一数据库限制了覆盖范围，也使结果更偏向同行评议的学术研究而非产业应用；仅限英文文献则低估了非英语地区的研究。目标人群、疾病领域、数据来源、结局指标、实施与验证方法以及药物开发阶段的巨大异质性使荟萃分析无法进行，而数字孪生研究目前也没有公认的质量评估工具。纳入文献大多是演示性研究，而不是具备生命周期治理的可部署系统。

连续数据与支付决定实际落地

实际瓶颈在测量。孪生模型的动态预测能力取决于对关键生理参数的高频、准确测量。血糖孪生受益于微创连续血糖监测，后者提供了孪生运行所需的可靠、快速数据流。相比之下，许多其他疾病的PK/PD或毒理学标志物依赖高效液相色谱等传统非连续检测方法，无法提供这种连续数据流。论文自己的表述是，有效的孪生必须对数据有响应，并与患者特定系统的时间演变紧密耦合。

支付是第二道门槛。作者描述了一种新兴趋势：在临床试验期间同步开发监测方案，形成药物与其孪生的组合产品。对于用于上市后评价和监测的孪生，需要建立合适的支付模式，而如何处理这些支付问题将在很大程度上决定定价，进而决定医疗行业中数字孪生能否形成可持续市场。他们建议支付方可以设计报销方式，奖励那些改善以患者为中心的结局（如生活质量）或流程指标（如护理效率）的孪生；并指出，鉴于部署软件系统的边际成本接近于零，替代传统按服务付费的安排可能更能激励高质量孪生，同时避免过度使用。

个性化输出不等于个人价值观

论文提出了一个高度个性化孪生特有的伦理问题。当患者同意为某项具体临床试验提供数据时，并不确定这是否授权未来将其数据用于一个旨在模拟多种药物效应的孪生系统，而这一用途很可能超出患者最初持有的合理预期。

第二个问题在于，药物评价不仅涉及科学计算，还涉及基于价值的权衡。论文举的例子是非那雄胺：它最初用于治疗良性前列腺增生，后来扩展到雄激素性脱发。随着目标人群从年长男性转向年轻男性，性功能障碍风险变得更难接受，剂量也从5 mg降至1 mg。一个人愿意为治疗获益承受多大风险，在不同人群之间不同，在个体之间差异更大。孪生模型可能无法捕捉患者决策背后的个人理由和价值观，只反映数据中的聚合模式，因此建议可能看起来是个性化的，却与该患者真实偏好相矛盾。

作者提出的应对是风险相称治理：孪生输出越接近支持针对个体患者的直接临床或监管决策，就越需要严格评估其偏倚和不确定性。他们建议开发“公平设计”工具包、使用多样化训练数据集并应用去偏算法。这是治理提议，不是已证明的结果。

路线图协调阶段，而非承诺成熟

论文的核心产出是一份分阶段发展路线图，意在作为协调工具，连接学术界、产业界和监管机构，促进共识、对齐目标并指导资源分配。它有两个明确目标：在药物评价中培育以患者为中心的新兴孪生开发与评价；促进所有利益相关方合作。路线图使用带可移动指针的仪表盘：蓝色表示流程已到位并运行，黄色表示正在开发，红色表示尚未启动，指针会随着流程固化或需要进一步审查而移动。

因此，对决策最有参考价值的读法是按证据成熟度划分，而不是按疾病领域划分。心脏电生理、多器官毒性筛查和PK/PD给药支持拥有最具体的演示，但心脏和毒性案例属于回顾性或动物验证，药物警戒和妊娠案例则被归类为回顾性或类数字孪生。论文自己的结论是，进展不会来自单一突破，而来自全行业数据和知识的共同积累，这是制药生态系统的转变，而不只是技术进步。对于正在权衡是否用孪生支持某项具体决策的读者，论文隐含的门槛是输出与决策的距离：输出越接近针对个体患者的临床或监管选择，应用就越需要提供前瞻性验证、偏倚评估和连续传感器数据。

本文引用的文献