高风险人群状态不可观测时，如何估计治疗效应？

只保留高风险成员为何损失精度

论文要估计的是组平均治疗效应（GATE）：在预先指定的子群 Z 内，疾病风险 D 超过阈值 c 的人群中，接受治疗与未接受治疗的潜在结局之差的平均值。用公式表示，估计量是给定 D > c 且 Z = z 时 Y(1) 减 Y(0) 的期望。这与全样本的平均效应不是同一个量，而预防性试验在富集高风险参与者时，通常想知道的正是这个量。

最直接的做法被论文称为硬靶向：只保留被观测为高风险的个体，在这个子集内估计效应。论文直接指出了问题所在：当风险状态不可观测，或目标人群很小时，只分析高风险个体可能不稳定或效率低下。高风险与子群交叉形成的小格子，恰恰是硬靶向估计可用观测最少的地方。

论文的替代做法保留分析样本中的所有人，但给每个人一个等于其高风险成员概率的权重。这个概率就是高风险成员评分 W(x, z)，定义为给定协变量 X 和子群 Z 时，高风险指示变量 H 等于 1 的概率。不太可能属于高风险的人仍然参与估计，但只按其与目标人群的相似程度计入。

成员评分起到类似倾向评分的作用

评分 W(X, Z) 满足平衡性质：在子群 Z = z 内，以这个一维评分为条件，高风险与较低风险个体之间可能高维的协变量 X 分布达到平衡。论文指出，这一性质由 W 的定义直接推出，不涉及结局 Y。正因如此，一个数值就能在表示目标人群时替代丰富的协变量画像。

论文处理两种情形。情形一中，风险状态 D 以及由此得到的成员身份 H 在研究内可观测，因此 W 可以在分析样本内估计。情形二中，D 和 H 不可得，W 由外部报告的模型计算并迁移到分析队列。情形二还额外假设外部模型可迁移，即它在分析人群的协变量支撑上表示相同的条件成员概率。

识别依赖四项假设。其中三项是观察性治疗效应的标准条件：一致性、给定 X 和 Z 的无混杂性，以及治疗正性。第四项是本方法特有的。治疗效应充分性与风险评分有效性要求：在 Z 和 W 的各个水平内，观测到的高风险身份不携带关于条件治疗效应的额外信息。论文谨慎说明了它不要求什么：它不要求每个潜在结局都条件独立于 H，只要求治疗效应对比 Y(1) 减 Y(0) 满足这一条件。

估计器如何把双稳健信号变成 GATE

估计分三步。第一步，方法拟合接受治疗者和未接受治疗者的结局回归，以及治疗倾向评分，三者都以 X、Z、W 为特征并使用灵活学习器。由此构造一个双稳健正交信号：建模得到的治疗效应差，加上按倾向评分倒数加权的治疗组残差项，再减去按 1 减倾向评分之倒数加权的未治疗组残差项。在真实冗余函数下，该信号在给定 Z 和 W 时的条件均值等于治疗效应曲面。

第二步，把治疗效应曲面建模为 Z 和 W 上预先指定基函数的线性组合，系数取该信号的最佳线性投影。基函数可以包含子群指示变量和 W 的级数基，因此曲面能够近似非线性。论文要求该基函数正确设定曲面，或者更一般地，要求总体投影保留风险加权后的目标。

第三步，在每个子群内，把拟合好的曲面在风险加权的目标分布上聚合。正是这一步把低维治疗效应曲面转换为高风险 GATE。论文建立了逐点渐近正态性和基于影响函数的方差估计器，并考虑了成员评分本身也是估计得到这一事实。在评分来自独立参考样本的情形二中，影响函数具有两样本形式：一部分来自分析样本，一部分来自参考样本；由于两样本独立，不存在交叉协方差项。

模拟显示偏差相近而方差更低

模拟研究交叉了两种结局类型（连续与二分类）和两种治疗效应设定（关于成员评分 W 线性与非线性），样本量为 500 和 2,000，共八个主要情景。每个情景重复 500 次。真值由同一数据生成机制独立抽取的一百万个样本计算，取 H = 1 且 Z = z 的个体条件治疗效应的平均值。

在这些情景中，RSW 与两种硬靶向替代方法（记为 FS-HR 和 HR）相比，偏差相近而方差更低。报告的平均值让这一模式更具体。在参考样本量为分析样本两倍、结局为二分类的情形二表格中，n = 500 且异质性为线性时，RSW 的平均绝对偏差为 0.004，FS-HR 为 0.009，HR 为 0.007；平均经验标准差分别为 0.122、0.184 和 0.234。同一面板中 n = 2,000 时，平均标准差降至 0.057、0.083 和 0.086。

论文的讨论补充了一个会改变这一增益重要程度的条件。当观测到的高风险与子群交叉格子很小时，精度优势最大；当几乎整个子群都属于高风险时，优势减小。这与机制一致：软靶向从实际高风险组之外的人借信息，而当几乎所有人都已在其中时，可借的信息就少了。

违反治疗效应充分性会以偏差换方差

关键的额外假设是治疗效应充分性，论文检验了它失效时的表现。敏感性分析显示，在违反该假设时方差增益仍然存在，但在严重违反时 RSW 的偏差上升。讨论把这一结果描述为明确的偏差—方差权衡：在考察的情景中 RSW 仍是最低 MSE 估计器，而在严重违反时硬靶向估计器保持了更好的偏差和覆盖率。论文还指出，在所考察的二分类结局情景中，这一效应较为温和。

这是论文中最具决策相关性的边界。读者在软靶向与硬靶向之间选择时，并不是在一般意义上选择有偏还是无偏的方法，而是在具体设定中选择优先控制哪一种误差。当高风险格子很小且充分性假设可信时，方差降低是主要结论。当充分性被严重违反时，硬靶向估计器更好的偏差和覆盖率成为相关比较，尽管在考察的情景中 RSW 仍具有最低的 MSE。

该方法还依赖成员概率 W 的准确估计，在情形二中还依赖其可迁移性。论文指出，模型设定错误可能使高风险 GATE 的估计产生偏差。这一限制直接落在加权步骤上，因为下游每个估计都继承了评分所携带的误差。

在用药与无 MCI 生存时间上的应用

论文将该方法应用于 All of Us 研究计划，在由共病定义的高风险子群内，估计非 GLP 类降糖药和降压药使用对轻度认知障碍（MCI）无病生存时间的影响，时间限制在 48 个月。风险评分在一个不重叠的内部参考样本中估计，然后应用于结局分析样本；论文称这模拟了真实的外部样本，并展示了情形二下的软靶向。

作者明确说明了这一应用能支持什么、不能支持什么。用药情况仅在基线测量，没有起始或依从性信息；终点是电子健康记录中首次记录的 MCI 诊断，而非生物学发病。入组时间或随访差异可能影响风险评分的可迁移性，不过两个样本的基线高风险患病率相近，论文称这在一定程度上缓解了不可迁移的风险。灵活的冗余函数建模和交叉拟合提高了对模型设定的稳健性，但无法处理由未测量的随访决定因素造成的违反。

论文把这一应用定位为说明软靶向如何在保留可解释的高风险目标人群的同时提高精度，而不是关于这些药物的确定性因果结论。估计量限定在 48 个月和由共病定义的高风险子群内，因此这些数字不能迁移到其他时间范围或由不同风险标准定义的人群。

软靶向在何处最有价值

论文自己的总结列出三项发现。RSW 在保持小偏差的同时，相对两种硬靶向替代方法提高了精度。当观测到的高风险与子群交叉格子很小时增益最大，当几乎整个子群都属于高风险时增益缩小。违反治疗效应充分性会产生偏差—方差权衡：在考察的情景中 RSW 保持最低 MSE，但在严重违反时硬靶向保持了更好的偏差和覆盖率。

综合来看，这些发现指向一个具体的优先判断，而不是笼统的推荐。当目标人群小到硬靶向不稳定，且分析者有理据相信在子群和成员评分的各水平内高风险身份对治疗效应提供的信息很少时，软靶向最有价值。当这一信念较弱、且高风险格子大到足以支持硬靶向时，论文的证据在偏差和覆盖率上更支持硬靶向估计器。

该框架还超出了本文研究的低维子群设定。论文指出，把 Z 替换为治疗效应修饰变量的向量，并与 W 联合估计相应的曲面，可以得到条件平均治疗效应。这一扩展被表述为一个自然方向，而不是模拟或 All of Us 应用已经评估过的内容。

本文引用的文献