观察性证据的价值低于随机化证据
标准EVSI量化的是收集更多数据以降低卫生经济模型参数不确定性所带来的预期经济收益，现有大多数应用都假设未来数据通过随机对照试验等理想化机制获得。但在实践中，许多补充证据来自观察性研究，它们更便宜、更可行，却受到混杂、选择偏倚和人群失衡的影响。论文给出的答案是：不能简单地把观察性数据塞进通常的EVSI流程，因为观察性数据的朴素汇总统计量通常并不瞄准与随机设计相同的估计目标，所以必须先做因果调整。
论文的核心发现是：即使经过调整，由观察性数据计算出的EVSI仍低于基于随机化数据的EVSI，且EVSI的损失随诱导混杂程度的上升而增大。这是关于信息价值的陈述，而非关于治疗是否有效的陈述：一旦治疗组与对照组之间的协变量重叠变差，相同的名义样本量所能承载的决策相关信息就会减少。
两种机制抽走观察性数据的价值
论文指出，当EVSI由观察性数据计算时，信息损失有两个关键驱动因素。第一，当真实混杂程度事先未知时，随机性混杂诱导的失衡会降低协变量重叠，作者称这在实践中完全现实。第二，逆概率加权等调整程序会放大变异性，使有效样本量相对于名义样本量下降。
这两个驱动因素各自独立起作用。即使调整程序一致地瞄准随机化估计目标，观察性研究的信息含量仍低于可比的随机设计。论文强调，EVSI的下降即使在名义样本量保持不变时也会发生，因此补充信息的价值关键取决于协变量重叠，而不仅仅取决于招募了多少个体。
混杂数据由合成随机试验构建而来
该方法首先生成来自假想随机试验或类似理想化研究的个体层面数据，以保持数据生成机制与真实参数值之间的关系。协变量、暴露与结局的联合分布被分解为一系列顺序条件分布，参数集合必须至少包含底层卫生经济模型的一个参数，也就是由未来数据收集所更新的那个参数。
随后通过随机性人群失衡诱导混杂。研究者指定一个概率，表示具有给定协变量值的个体被从数据集中剔除的可能性，其方向和函数形式的选择要反映所关注临床情境中预期的治疗分配机制。个体被持续剔除，直到每个治疗组都达到预先设定的剔除人数。结局本身未被改变，但由于结局与该协变量相关，当治疗组在基线特征上出现差异时，混杂便产生了。混杂的强度可通过修改剔除概率的函数形式和改变剔除人数来控制。
先做IPW调整，再用回归计算EVSI
生成观察性数据后，论文应用逆概率加权，得到瞄准对应随机化估计目标的调整后数据汇总统计量。随后用基于回归的方法计算EVSI，即对每种可能的治疗分别拟合非参数回归方程，以近似后验前均值净货币收益。输入回归的汇总统计量最好是对数据所更新参数的充分统计量；当无法获得充分统计量时，样本估计量或最大似然估计量是可靠的替代选择。
诱导混杂的程度用治疗组与对照组之间关于混杂协变量的人群马氏距离来量化。由于选择机制是通过这些协变量的系统性失衡来诱导混杂的，马氏距离便成为所得多变量失衡的一个便捷汇总度量。
两个卫生经济模型显示同向的损失
该方法被应用于两个卫生经济模型：一个正态-正态共轭模型，以及一个结合决策树与马尔可夫结构的化疗治疗模型。在两者中，即使经过调整，由观察性数据计算出的EVSI仍低于基于随机化数据的EVSI，且损失随诱导混杂程度的上升而增大。
论文还提出一种计算高效的方法，用于确定需要多大样本量才能恢复到理想化随机设计下可达到的EVSI。基于有效样本量计算的标准样本量调整不足以恢复随机化下可获得的信息价值。为解决这一问题，作者整合了一种方差匹配方法，用以确定能够复制随机化估计量方差所需的观察性样本量，从而在不反复重算完整回归流程的情况下恢复原有EVSI。
该框架假设混杂结构已被指定
该方法要求研究者指定哪个协变量驱动失衡、它与治疗分配的关系方向，以及剔除概率的函数形式。这些选择可依据临床专业知识、既往观察性研究或专家启发来确定；当对预期混杂程度存在较大不确定性时，该框架可在一系列合理的失衡情景中应用。论文指出，该方法可通过主成分分析或因子分析等降维技术扩展到多个协变量，也可通过剔除协变量空间极端区域的个体来实现。
论文自身的讨论指向的是开放问题而非已有定论。它呼吁更正式地建立协变量重叠、有效样本量与EVSI之间的理论关系，特别是建立加权导致的方差膨胀与EVSI损失之间的解析联系。它还提出研究匹配或双重稳健估计量等替代调整方法，并比较它们对EVSI的影响。这些都被列为未来方向，而非本文已确立的结果。
围绕方差匹配而非名义样本量规划观察性样本量
最具决策相关性的要点是论文明确作出的一项比较：当未来证据是观察性且存在混杂时，名义样本量是错误的规划目标。由于EVSI在名义样本量不变时仍随人群失衡上升而下降，且仅靠有效样本量调整无法恢复随机化EVSI，论文的方差匹配方法才是样本量规划中真正重要的阈值。
对于正在决定是否资助一项观察性研究的读者，论文的框架意味着相关问题不是招募多少个体，而是该设计能保留多少协变量重叠，以及调整会引入多少方差膨胀。论文自身的表述是：EVSI不仅反映所收集数据的数量，也反映数据生成机制的结构属性，这使得诱导混杂的程度成为需要围绕其进行规划的变量。
本文引用的文献
Calculating the Expected Value of Sample Information for Observational Studies affected by Confounding
即使经过逆概率加权调整，由观察性数据计算出的EVSI仍低于基于随机化数据的EVSI，且损失随诱导混杂程度的上升而增大。