网络层面的切换可能源于局部区域
工作记忆需要多个脑区共同活动,已知额顶网络(FP)和默认网络(DM)在静息与任务之间的参与程度会发生变化。此前缺少的一环,是把这种大规模重组与某个小区域内部的兴奋性和抑制性神经元联系起来。本研究追问:左右DLPFC内兴奋与抑制的平衡,是否可能就是这一联系。
作者把FP网络和DM网络视为在工作记忆中相互竞争:FP网络支持对外部刺激的加工和执行控制,DM网络整合内部与外部信息。他们的假设是,左右DLPFC之间兴奋性与抑制性群体的差异平衡,通过结构连接与这两个网络的参与和退出相关联。
只用静息态数据拟合的模型
核心工具是兴奋-抑制平衡平均场模型(EI-MFM)。每个皮层区域用常微分方程描述,方程包含局部循环兴奋、局部抑制、经结构连接传入的长程兴奋性输入,以及神经元活动如何转化为血氧水平依赖(BOLD)信号的模型。由于模型把兴奋性和抑制性群体分开,作者可以在选定区域提高或降低某一群体的活动,并观察模拟结果。
模型用人类连接组计划数据的静息态功能连接和功能连接动态拟合,共1052名参与者,分为训练集(351)、验证集(350)和测试集(351)。拟合分别针对Desikan-Killiany和Schaefer 100两种分区进行,之后又用Glasser分区做稳健性检验。参数并非对每个区域自由设定,而是表达为静息态功能连接主梯度、T1w/T2w髓鞘估计值和常数项的线性组合,从而降低参数维度。
有一项建模选择影响解读。作者比较了包含和不包含长程前馈抑制的版本,发现包含该成分时,模拟与实测功能连接及动态的偏差更大,因此保留了不含该成分的版本。拟合出的参数仍随皮层变化,作者称之为区域异质性。
左侧兴奋配右侧抑制推动网络转变
核心模拟结果来自向DLPFC的兴奋性或抑制性群体加入恒定偏移,再看模拟功能连接是否变得不像静息态、更像工作记忆。只扰动单个区域时,没有一种条件在不同分区下都稳定显著;同时扰动左右两个DLPFC区域则出现了稳定结果。
在测试过的组合中,给左侧兴奋性活动加0.1、同时给右侧抑制性活动加0.1(L-E +0.1 & R-I +0.1)产生了稳健的转变。该条件下,模拟连接与静息态连接的相似度下降(Desikan-Killiany:全脑Cohen's d = −0.65,FP–DM为−0.43;Schaefer 100:全脑d = −0.11,FP–DM为−0.36),与工作记忆连接的相似度上升(Desikan-Killiany:全脑d = 1.24,FP–DM为1.20;Schaefer 100:全脑d = 3.36,FP–DM为0.31)。右侧偏移更小(L-E +0.1 & R-I +0.05)时变化方向相似,Glasser分区也重现了这一模式。
这些是模型产生的模拟效应量,不是在人身上测得的效应。论文的具体主张在于这种不对称:转变依赖左右DLPFC朝相反方向扰动,而不是两半球同时提高或降低同一群体。
DLPFC变化与两个网络共同变化
随后作者在实测fMRI数据中检验这一预测。他们测量DLPFC以及FP、DM网络内的区域BOLD波动幅度,取工作记忆减静息态的差值,并把DLPFC体素从两个网络中排除以避免循环论证,再跨被试把网络变化对DLPFC变化做回归。他们报告DLPFC的功能变化与两个网络的功能变化均显著相关。
第二项分析改用功能连接而非幅度。作者对每名被试计算每个DLPFC区域与每个网络之间的连接,再用工作记忆值减去静息态值,并另外用2-back条件下的成功试次值减去错误试次值。这些连接差异同样与DLPFC变化相关;作者还报告DLPFC与两个网络之间的连接变化与其结构连接相关,并将其解释为功能变化的结构来源。
两种测量的区别很重要。区域BOLD波动幅度衡量一个区域信号波动的强弱,功能连接衡量区域之间的相关性;论文两者都用,而任何单独一种都不能证明DLPFC活动导致了网络变化。
受体图谱提供方向一致但不同的支持
为加入分子层面的角度,作者用GABA-A和NMDA受体的正电子发射断层成像(PET)密度图,结合fMRI时间序列,构建受体富集功能图。这些图反映fMRI活动与受体密度图之间的空间对应关系;作者明确说明,它们不是受体活动或神经递质释放的直接测量。
该分析比较工作记忆与静息态,报告DLPFC内NMDA和GABA-A富集功能信号存在差异。作者用空间置换检验,把受体图在皮层表面随机旋转1000次,以检查结果是否可由非特异性空间平滑或宏观皮层梯度解释。
作者对这部分证据的定位很谨慎。他们把模型扰动与受体富集结果描述为互补但不同:模型关注兴奋性和抑制性群体的动态活动,受体分析反映的是受体密度富集的功能信号,而不是拟合出的结构性兴奋/抑制参数。两条证据指向同一方向,但测量的并不是同一个量。
因果表述的边界在哪里
模型中的结构连接是无向的,实测分析是相关性的。作者把扰动中使用的持续加性偏移描述为对局部兴奋/抑制状态变化的简化、基于模型的操纵,而不是瞬时的或生理性的输入。他们建议未来使用有向、加权和非对称连接,以及瞬时输入或增益调制等替代扰动形式,更直接地检验方向性假设。
与行为的联系也不完整。作者分析了功能相互作用模式与工作记忆表现之间的相关性,但指出DLPFC内局部失衡如何影响行为,还需要通过直接操纵兴奋性或抑制性神经元的动物研究来回答。他们还指出,持续活动的解释未包含详细的突触机制,而检验半球不对称是否依赖任务内容,需要匹配的言语和空间工作记忆范式。
样本是特定的:连接分析使用22至36岁的右利手HCP参与者,模型拟合使用更广泛的HCP S1200数据。因此结果描述的是这一年轻成人队列和这些分区,而不是临床人群或发育过程。
半球不对称才是值得检验的结果
这篇论文的独特主张,既不只是DLPFC对工作记忆重要,也不只是兴奋与抑制重要,而是局部变化的方向在两半球之间不同:在模拟中,左侧兴奋性升高结合右侧抑制性升高,是把连接推向工作记忆模式的条件,而单区域扰动未能在不同分区下稳定成立。
这种不对称,加上所报告的DLPFC与网络间连接变化同结构连接的相关性,是后续研究应当针对的具体预测。受体富集结果支持NMDA和GABA-A相关信号的总体参与,但并未检验半球不对称本身,相关性设计也无法判定方向。读者应把模型扰动视为产生假设的结果,其价值在于指出一个可检验的左右分离,而不是证明在人身上改变DLPFC抑制就会改变工作记忆的网络动态。
本文引用的文献
Differential excitatory-inhibitory balance within dorsolateral prefrontal cortex links inter-network interactions in working memory
一个用静息态数据拟合的兴奋/抑制平均场模型显示,提高左侧DLPFC兴奋性同时提高右侧DLPFC抑制性,会使模拟功能连接远离静息态、趋向工作记忆;fMRI分析显示DLPFC变化与额顶网络和默认网络变化共同变化。
