生物多样性暴露与哮喘风险有关吗？

两种生物多样性指标给出两种答案

这篇论文要回答的是：生活在生物多样性更高的环境中，或体内携带更多样的人体微生物群，是否与发生哮喘有关。它的核心结果是，答案取决于使用哪一种生物多样性指标，也取决于暴露是在环境中测量还是在人体内测量。作者把这一结果描述为关联方向不一，其方向和幅度取决于具体指标和分析方法。

论证主要围绕两个指数展开。细菌丰富度统计样本中记录到多少个不同的操作分类单元或物种。香农多样性指数则把这一数量与个体在各物种间的分布均匀程度结合起来，因此一个群落可能物种很多，但如果少数类型占据主导，得分就会偏低。由于这两个指数回答的是关于微生物群落的不同问题，基于其中一个的结果不能替代另一个。

合并估计背后的十八项研究

作者检索了 Scopus、PubMed MEDLINE 和 Web of Science 中截至2024年3月5日发表的研究，遵循 PRISMA 报告规范，并在 PROSPERO 注册了研究方案。在筛选的1,986条记录中，18项发表于2011年至2021年的研究进入荟萃分析，共覆盖31,048名受试者：环境生物多样性评估28,119人（单项研究规模从86人到26,367人），人体微生物群评估2,929人（40人到923人）。

纳入的研究必须使用公认的生物多样性指标，即香农指数或细菌丰富度，并把生物多样性作为连续变量分析。哮喘的定义可以是自我报告的医学诊断、医学诊断、使用哮喘药物，或基于 GINA 的定义。环境生物多样性既包括灰尘或土壤中的微生物群，也包括物种丰富度指数、土地利用梯度和植物多样性等评分；人体微生物群生物多样性来自皮肤、粪便、尿液和气道样本。效应估计以标准化均数差或相对风险合并，并给出95%置信区间，分别使用 Hedges 方法和限制性最大似然估计量；只有纽卡斯尔-渥太华量表得分高于3分的研究才进入荟萃分析。

环境丰富度看似有保护作用但异质性明显

对于以细菌丰富度衡量的环境生物多样性，合并比值比为0.74（95% CI 0.57–0.96），与作者关于较高暴露对哮喘发生具有保护性关联的假设一致。这一估计同时带有两项限定，且都写在同一条结果中：研究间异质性很大（I² = 71.8%，p = 0.003），漏斗图不对称，Egger 检验提示存在发表偏倚（p = 0.007）。

以香农指数衡量的环境生物多样性未达到显著：合并 OR 0.77（95% CI 0.55–1.06），异质性同样很大（I² = 72.4%，p = 0.027）。这里的漏斗图也显得不对称，但 Egger 检验不显著（p = 0.195）。两项环境估计方向相同，但只有丰富度估计的置信区间排除了1.0，因此保护性解读依赖的是这一较窄的结果，而不是泛指的环境生物多样性。

人体微生物群多样性与更高哮喘风险相关

人体微生物群的结果与作者最初的假设方向相反。在6项报告香农指数的研究中，哮喘患者的多样性更高，合并标准化均数差为0.31（95% CI 0.14–0.48），几乎没有异质性（I² = 0%，p = 0.88）。在4项报告细菌丰富度或丰度的研究中，合并标准化均数差为0.29（95% CI 0.10–0.49），同样同质（I² = 0%，p = 0.97）。两项分析经 Egger 检验均未显示显著发表偏倚。

第四项分析用不同指标问了不同问题：4项研究特异性估计中，细菌丰富度与哮喘的比值比为1.14（95% CI 0.83–1.56），不具统计学显著性，异质性显著（I² = 62.0%，p = 0.048）。标准化均数差比较的是哮喘患者与非哮喘患者之间的多样性水平，而比值比估计的是与哮喘风险的关联；论文同时报告了两者，显著与不显著的结果不应合并成同一个结论。

环境与人体微生物群为何可能方向不同

作者用生物多样性假说来解释环境丰富度的发现：接触多样的环境微生物可能调节免疫系统，降低对哮喘的易感性。他们指出，纳入的多项研究考察了生命早期暴露，即产前和幼儿期，这一阶段可能强烈影响哮喘和过敏性疾病的发生；同时也有其他被引研究认为，免疫耐受需要持续终生的微生物暴露。

对于人体微生物群的结果，作者给出了另一种解释，而不是把多样性视为天然有益。体内细菌多样性高可能反映致病菌扰乱了局部细菌生态和免疫平衡；微生物类群分布失衡，即有益微生物减少、潜在有害微生物扩张，已被认为与哮喘发生有关。他们还指出一个空白：本荟萃分析纳入的人体微生物群研究并未评估环境微生物多样性与人体微生物多样性对哮喘发生的联合关联。

合并数字无法确定的部分

作者提醒，这些合并结果建立在数量不多的研究之上，并且暴露和结局的定义、采样方法、人体微生物群的样本类型以及生物多样性的时间变化都存在异质性。哮喘定义差异足够大，可能低估或高估患病率，进而影响效应估计，损害结果的一致性和可比性。异质性还可能来自横断面与纵向设计之别、研究时长、暴露的时间与持续时间，以及对社会经济状况、用药、饮食和自然或建成区暴露等混杂因素的调整。

由于研究数量太少，作者无法按可能的异质性来源（如哮喘定义或暴露时间）做敏感性分析。Chao 1 和逆辛普森指数等指标出现在部分研究中，但数量太少，无法进行荟萃分析，也无法支持按生物多样性指数做敏感性分析。这些限制限定的是合并估计本身，而不只是对它的解读。

指标选择在哪里改变结论

这篇论文确立的实际优先事项是测量上的严谨。如果问题是附近的環境微生物丰富度是否与哮喘相关，证据指向保护性关联（OR 0.74），但这一关联被异质性和发表偏倚削弱。如果问题是以香农指数衡量的环境生物多样性是否重要，合并估计并不能排除无关联。如果问题涉及人体微生物群，标准化均数差分析指向哮喘患者多样性更高，而细菌丰富度的比值比分析未达到显著。

作者把这些发现与扩大自然区域（尤其是城市中）的政策联系起来，也提到生物多样性干预，例如鼓励接触自然、园艺、用微生物多样的植被和有机土壤丰富游乐场，以及把绿墙融入建筑环境。这些建议来自环境丰富度的结果，而不是人体微生物群的发现，并且仍属关联性：该荟萃分析汇总的是观察性研究，并不能证明改变生物多样性就会改变哮喘风险。

本文引用的文献