构象选择性 PI3Kδ 抑制剂 roginolisib 在晚期癌症中是否安全且有效？

以安全性为首要目标的跨瘤种剂量研究

这项试验要回答的问题是：PI3Kδ 抑制剂 roginolisib 能否每天连续给药，并且所用剂量确实能阻断靶点；这一剂量对晚期实体瘤或血液系统恶性肿瘤患者又会产生什么影响。安全性是主要终点，药代动力学、药效动力学和抗肿瘤反应是次要终点，免疫表型分析、蛋白质组学和基因组学属于探索性终点。

研究设计分为两部分。A 部分在 24 例患者中递增剂量，从 10 mg 开始，依次经过 20 mg、40 mg 和 80 mg 每日一次，以 28 天为一个周期，最后还有一个滤泡性淋巴瘤队列。随后 B 部分用 A 部分选出的剂量治疗 20 例转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）患者。2020 年 2 月至 2024 年 12 月共入组 44 例患者，中位年龄 59 岁，44 例中有 32 例（72.7%）的 ECOG 体能状态为 0。

把 PI3Kδ 锁在失活状态，而非与 ATP 竞争

PI3Kδ 是一种酶，既直接支持肿瘤生长，也通过激活免疫抑制细胞间接支持肿瘤生长。此前的 PI3Kδ 抑制剂在酶的催化位点与 ATP 竞争；论文指出，这种 ATP 竞争性策略无法在最佳剂量下建立安全谱，导致其退出大多数适应症，在实体瘤中的毒性尤其棘手。

Roginolisib 的作用方式不同：它是一种选择性、非 ATP 竞争性抑制剂，把 PI3Kδ 锁在失活状态，属于变构调节。正是这一机制差异，使这里的安全性问题是实质问题而非形式问题——试验检验的是，选择性的构象抑制能否在每日连续给药中被耐受，而上一代药物做不到这一点。

剂量选择依托功能性药效学读数

剂量递增由一个非临床药代动力学/药效动力学模型指导，该模型随每个队列的药代动力学数据和每隔一个队列的药效动力学数据更新。80 mg 被宣布为推荐的 2 期剂量，原因是稳态游离部分谷浓度达到了约 235 nM（134 ng/mL）的 IC50 范围——该值在 SU-DHL06 细胞、Treg 增殖和 B 细胞细胞因子释放中测得——并且与 Jurkat 细胞系中约 10 倍于 IC50 的靶点结合相符。

患者体内的靶点结合是通过功能测定的，而不是看 PI3Kδ 表达或下游磷酸化 AKT：团队追踪嗜碱性粒细胞上的 CD63 表达，这一标志物与 PIK3CD 激活紧密相关。在 80 mg 时，稳态谷浓度（约 3000 ng/mL）高于与嗜碱性粒细胞 CD63 激活相关的 730 ng/mL，嗜碱性粒细胞活化试验证实 PI3Kδ 抑制持续高于 90%。作者指出，超过 80 mg 每日一次所见的最高浓度会失去对 δ 亚型的选择性，因此没有继续提高剂量。

无剂量限制性毒性，免疫细胞计数稳定

未观察到剂量限制性毒性，也没有药物相关毒性需要调整剂量，包括治疗超过 6 个月的患者。≥3 级毒性发生在 44 例患者中的 3 例（6.8%）。在 80 mg 时，与 roginolisib 相关的大多数治疗中出现的不良事件为 1 级或 2 级。

论文强调未出现严重感染和严重免疫相关不良事件——这些是第一代 PI3Kδ 抑制剂令人担忧的问题——并报告无需抗感染预防。每月 CD4、CD8、NK 和 B 淋巴细胞总数保持稳定，血浆免疫球蛋白浓度随时间不变，与上一代药物所见的免疫功能障碍形成对比。4 例从较低剂量开始的患者升至 80 mg，未出现额外毒性。

经治 mUM 队列中位生存 18.4 个月

在 B 部分的 20 例 mUM 患者中，截至 2023 年 12 月数据截止时中位总生存期为 20.8 个月，截至 2026 年 2 月数据截止时为 18.4 个月。这是同一队列的两个数据截止点，不是两项独立结果，较晚的数字是更成熟的估计。

论文中对判断最有价值的分组是按第 16 周（第 5 周期）的影像学状态划分。此时疾病稳定的患者中位总生存期为 28.5 个月，而疾病进展的患者中位总生存期为 12.3 个月。这是事后对结局的比较，并不能证明疾病稳定导致生存延长；作者将其描述为一种趋势，提示第 16 周影像学稳定与较慢的肿瘤生长动力学和更好的总生存相关。

该队列接受过大量既往治疗且风险较高：除 3 例患者外，所有 mUM 患者都接受过至少一种既往全身治疗，29 例中有 17 例（59%）基线 LDH 高于正常上限，29 例中有 16 例（55%）的肝脏病灶大于 3 cm 且不超过 8 cm。论文还指出，单臂设计无法确定 roginolisib 在 mUM 中的单药活性，也无法将其与 tebentafusp 等免疫治疗进行比较。

Treg 下降而活化 CD8+ T 细胞上升

药效学层面的表现是免疫调节，而非直接杀伤肿瘤细胞。治疗期间调节性 T 细胞丰度下降，活化的 CD8+ T 细胞增加，同时血浆可溶性 IL-15 升高。在 A 部分 9 例患者的配对肿瘤活检中，Foxp3+ Treg 细胞在 9 例中的 6 例（67%）呈下降趋势，CD8+ T 细胞不变，因此 CD8+/Treg 比值上升。

在血液中，包括 Treg 细胞、CD5+ B 细胞、CD8+CD39− 细胞和 CD56+CD16− NK 细胞在内的免疫抑制性细胞群减少，而活化的 CD8+CD39+ T 细胞增加，其增加与总生存改善正相关。血浆蛋白向淋巴细胞激活方向变化，IL-15、IL-17D 和 IFNGR2 升高，可溶性 PD-1 下降——作者将其解释为与 Treg 耗竭压过活化效应细胞上 PD-1 上调相一致。他们称这些发现与 PI3Kδ 抑制重置免疫抑制、而非直接共刺激 T 细胞相符，并表示需要在更大队列中验证。

疾病稳定患者的 GPCR 通路下调

对 14 例 mUM 患者肿瘤活检的全转录组测序发现，在第 16 周疾病稳定的 7 例患者中有 326 个基因显著受调控：325 个下调，1 个上调，即 α-2-巨球蛋白（A2M）。对下调基因的 Gene Ontology 分析指向 G 蛋白偶联受体通路，尤其是嗅觉受体。

作者将此与 mUM 生物学联系起来：组成性 GPCR 激活主要见于第 16 周疾病稳定的患者，富集的 GPCR 集合包括 GNAQ 和 GNA11 等驱动突变。因此他们提出，治疗中活检所见的 GPCR 特征下降可能提示预后良好。这是基于小样本活检集的假设生成性解释，不是经过验证的预测性生物标志物。

单臂证据与即将到来的随机试验

若干探索性分析样本量很小：配对肿瘤活检来自 A 部分 16 例合格患者中的 9 例，转录组比较涉及基线时 7 例疾病稳定和 5 例疾病进展患者，cfDNA 分析覆盖 29 例 mUM 患者中的 18 例（62%）。作者还指出，不依赖肿瘤组织的 cfDNA 方法可能漏掉遗传上不同的转移克隆，循环中 PI3K-mTOR 通路蛋白的来源也不清楚。

论文自己提出的下一步是随机 2 期 OCCULE-01 研究（NCT06717126）：该研究将既往免疫治疗进展后的患者随机分配至 roginolisib 或研究者选择治疗，不论 HLA 状态，目前已关闭入组，正在随访作为主要终点的生存事件。当前数据无法替代这一设计：按第 16 周状态划分的 28.5 个月对 12.3 个月，是单臂队列内的预后分组，只有随机比较才能显示 roginolisib 是否改变生存，而不是仅仅筛选出本来就会表现更好的患者。

本文引用的文献