为什么找到对人类有效的靶点如此困难？
最大的障碍在于，许多实验室中有前景的靶点最终在人体试验中未能奏效。2022年美国国立卫生研究院（NIH）关于非成瘾性疼痛治疗药物的研讨会指出，尽管“疼痛治疗的新靶点数量众多，但成功通过临床验证的却寥寥无几”[8]。该研讨会提出了一条需要三类证据的路线图：人类遗传学或临床数据、体外实验以及体内动物模型[8]。这一严格的标准意味着，许多在早期研究中表现良好的候选药物会在代价高昂的后期试验中失败，从而抑制了投资。
一个既有前景又充满挑战的靶点例子是电压门控钠通道Nav1.7。2024年的一项研究对蜘蛛毒液肽（ProTx2）进行了改造，使其能够选择性阻断人类Nav1.7（一个著名的疼痛靶点），同时避免作用于会导致肌肉副作用的相关通道Nav1.4[6]。改造后的突变体R13D在小鼠中保持了镇痛效果，并显著降低了肌肉毒性，但这仍属于临床前研究[6]。要在人体中实现既安全有效又具备如此选择性的药物，其难度正是非成瘾性镇痛药物迟迟未能问世的主要原因。
最佳证据是什么样的，它与典型结果相比有何不同？
最有力的证据来自2025年一项关于标准化大麻提取物VER-01与阿片类药物用于慢性腰痛的随机三期临床试验[1]。在六个月内，VER-01在11分量表上平均降低疼痛2.50分，而阿片类药物降低2.16分——差异虽小但具有统计学意义[1]。VER-01组睡眠改善2.52分，阿片类药物组为2.07分[1]。关键的是，服用VER-01的患者发生便秘的风险降低四分之三（相对风险0.25），需要使用泻药的概率也降低三分之二[1]。这是最理想的情况：一项大规模、设计严谨的试验表明，这种非成瘾性选择比阿片类药物更安全，且效果略优。
然而，大多数证据远非确凿。例如，2022年一项针对非药物外用贴片（Kailo）的非对照观察性研究报告称，在30天内疼痛严重程度降低了61%，且无副作用[3]。尽管结果令人印象深刻，但该研究缺乏盲法对照，且其小型对照组实际出现了症状恶化[3]。同样，2022年一项为期60天的外周神经刺激研究发现，30%的患者为早期应答者，但32%从未产生应答，另有7%的应答随时间推移消失[5]。这些结果表明，即使是非药物疗法也仅对部分患者有效，而非全部，因此患者筛选至关重要。
最佳情况与典型证据之间的差距在阿片类药物减量策略中同样明显。2025年一项关于手外科方案的系统评价发现，非阿片类方案对小型软组织手术效果良好，但"关于骨骼及复杂软组织手术的数据有限"，且"多模式方法对部分患者并不足够"[7]。这意味着即便存在替代方案，它们也无法覆盖所有类型的疼痛或所有患者。
从根源解决疼痛，能否避免成瘾？
一种有前景的策略是靶向大脑和脊髓以外的疼痛受体，这样既能缓解疼痛，又不会产生导致成瘾的中枢神经系统副作用。2023年一项在大鼠中进行的研究表明，洛哌丁胺——一种仅在外周激活阿片受体（不穿过血脑屏障）的药物——可减轻化疗引起的神经病理性疼痛，且不会引发寻求奖赏行为（成瘾潜力的标志）[4]。该研究发现，洛哌丁胺下调了背根神经节和脊髓中与疼痛相关的离子通道及炎症标志物[4]。这表明外周阿片受体可用于实现无成瘾风险的疼痛缓解。
然而，这种方法存在局限性。同一项研究指出，洛哌丁胺目前仅用于治疗腹泻，若要用于镇痛，需开发新剂型以避免胃肠道副作用[4]。另一种外周靶向药物是右美托咪定，这是一种α-2受体激动剂，在癌痛治疗中具有减少阿片类药物用量的效果，但2025年的一篇综述提醒，其“长期安全性数据有限”，且“需要高质量、多中心随机对照试验”[2]。因此，尽管外周靶向治疗是一条有前景的路径，但目前仍处于早期阶段，每种候选药物都面临各自的安全性和有效性挑战。
关于这些来源
该回答基于8篇经同行评审的研究——发表于2022年至2025年间，其中4篇为2024年及以后发表，4篇发表于Q1期刊——这些研究是从10篇通过质量筛选的文献中选出的最具相关性的成果，而该筛选则源自从超过5亿篇论文数据库中检索到的65篇论文。
本文引用的文献
VER-01在治疗慢性下背痛方面，与阿片类药物相比，展现出更优的胃肠道耐受性、更佳的疼痛缓解效果以及改善的睡眠质量：一项随机3期临床试验
在一项针对384名慢性下背痛患者的3期随机对照试验中，大麻提取物VER-01在六个月内优于阿片类药物：在11分量表上，其疼痛评分降低2.50分，而阿片类药物降低2.16分；睡眠改善方面，VER-01提升2.52分，阿片类药物提升2.07分；且便秘发生率仅为阿片类药物的四分之一（相对风险0.25）。
右美托咪定用于癌痛：机制与阿片类药物节约效应
2025年一篇关于右美托咪定用于癌性疼痛的综述指出，该药具有内在镇痛特性及阿片类药物节约效应，但长期安全性数据有限，亟需开展高质量多中心随机对照试验以确定最佳剂量。
使用一种新型非药物外用止痛贴片改善疼痛与功能：PREVENT研究的最终分析
一项针对非药物外用贴片（Kailo）的非对照观察性研究，在128名患者中报告称，30天内疼痛严重程度降低了61%，且无副作用，但对照组（n=20）显示疼痛加重，且该研究缺乏盲法设计。
洛哌丁胺，一种外周μ-阿片受体激动剂，可减轻化疗诱导的大鼠神经病理性疼痛。
在化疗引起的神经病理性疼痛的大鼠模型中，外周作用阿片类药物洛哌丁胺减轻了疼痛，且未产生寻求奖赏的行为，表明其具有非成瘾性潜力，但目前尚未开发用于人类疼痛治疗。
为期60天的PNS治疗或可改善对神经刺激镇痛延迟应答者及延迟无应答者的识别。
一项针对747名患者进行的60天外周神经刺激真实世界分析发现，30%为早期应答者，31%为延迟应答者，32%从未应答，7%失去应答，这凸显了延长试验周期以识别受益人群的必要性。
ProTx2的进化之路：如何成为人源Nav1.7亚型特异性抑制剂
2024年的一项研究设计了一种蜘蛛毒液肽ProTx2的突变体（R13D），该突变体能够选择性阻断人类Nav1.7通道，同时避免作用于对肌肉有毒性的Nav1.4通道，在小鼠中维持了镇痛效果且减少了肌肉副作用，但这仍处于临床前阶段。
手部手术中的阿片类药物节省方案：成功与机遇
一项2025年关于手外科阿片类药物节约方案的综述发现，这些方案在小型软组织手术中有效，但在骨性/复杂病例中的数据有限，且多模式方法对部分患者并不足够。
非成瘾性疼痛治疗药物的临床前靶点验证
2022年，美国国立卫生研究院（NIH）举办了一场关于非成瘾性疼痛治疗药物的研讨会。会议指出，尽管新型靶点众多，但成功通过临床验证的案例却寥寥无几。为此，会议提出了一份路线图，要求在后期试验前，通过人体证据、体外检测和体内模型来降低靶点风险。