表观遗传学能否解释复杂疾病中缺失的遗传力？

“缺失遗传力”问题是什么，为何如此令人费解？

对于哮喘、炎症性肠病（IBD）和白血病等多种复杂疾病，家族和双胞胎研究早已表明其具有较强的遗传成分——这意味着遗传因素在决定谁患病方面起着重要作用。以哮喘为例，其遗传力估计值在35%至90%之间[3]。然而，当科学家开展大规模全基因组关联研究（GWAS）寻找常见遗传变异时，这些变异仅能解释预测遗传力中极小的一部分——对哮喘而言不足15%[3]。家族研究预测结果与GWAS发现之间的巨大差距，正是“遗传力缺失问题”。这让研究者们困惑：其余的遗传风险究竟藏在哪里？

答案其实并不单一。最新证据表明，缺失的遗传率分布在多个层面：罕见遗传变异（标准全基因组关联分析未能捕捉到的）、表观遗传修饰（在不改变DNA序列的情况下改变基因活性的分子变化），以及基因与环境之间的复杂相互作用。没有任何单一因素能完全解释这一切。

罕见遗传变异对遗传度的解释比例远超以往认知

GWAS之所以遗漏了大量遗传力，一个主要原因是它们的设计初衷是寻找常见变异（即人群中频率超过1%-5%的变异）。然而，2022年一项关于吸烟行为的里程碑式研究，对超过26,000名欧洲血统和11,700名非洲血统的个体进行了全基因组测序，发现稀有变异——即次要等位基因频率在0.01%至1%之间的变异——在四种吸烟相关性状中，贡献了总遗传力的35%至74%[2]。这些稀有变异将遗传力估计值提升至常见变异研究结果的1.5至4倍，并解释了基于家庭研究预测的遗传力的60%至100%[2]。这意味着，对于吸烟行为而言，缺失的遗传力主要隐藏在稀有遗传变异中，而非表观遗传标记中。

同样，在儿童急性髓系白血病（AML）中，一项2024年针对365名患者的研究发现，26.3%的患者携带已知或“可疑”癌症基因中的致病性或可能致病性胚系变异[1]。这些变异中的许多在普通人群中较为罕见。该研究还发现，儿童AML中此类胚系变异的负担（8.6%）显著高于B细胞急性淋巴细胞白血病（1.9%）或T细胞ALL（2.5%），这表明罕见遗传性变异在某些癌症中的作用比其他癌症更大[1]。

表观遗传学是环境与基因之间的桥梁，尤其体现在生命早期暴露的影响中。

尽管罕见变异解释了许多问题，但并非全部——尤其是对于那些已知环境诱因起重要作用的疾病。这正是表观遗传学发挥作用之处。表观遗传变化（如DNA甲基化）可能受到饮食、压力、吸烟和微生物组的影响，这些变化能够改变基因活性，从而增加疾病风险。例如，在炎症性肠病（IBD）中，已发现超过200个遗传易感位点，但它们仅解释了疾病变异的一小部分[5]。2023年的综述指出，通过表观遗传机制发挥作用的基因-环境相互作用，可能有助于解释“缺失的遗传力”——尤其是来自生命早期因素（如微生物组、营养和烟草烟雾）的影响，这些因素可在婴儿期的“易感窗口”内印刻疾病风险[5]。

同样的思路也适用于哮喘。2022年的一篇综述指出，孕期母体微生物组的垂直传递以及母体免疫因素可能影响胎儿的免疫发育，并通过表观遗传机制潜在地编程促特应性状态[3]。作者呼吁采用多组学方法，整合遗传、表观遗传和环境数据，以构建准确的风险模型[3]。这并非仅停留在理论层面：在儿童急性髓系白血病（AML）中，网络分析揭示，染色质修饰因子EP300和CREBBP——通过表观遗传机制调控基因表达的蛋白质——是功能紊乱的核心枢纽，而这些枢纽同时也是体细胞（非遗传性）突变和环境影响的靶点[1]。这表明表观遗传紊乱可能模拟或放大遗传风险。

环境暴露可通过表观遗传变化“具身化”，从而增加疾病风险

2021年一篇关于表观基因组学与健康差异的评论文章提出了一个有力观点：对大多数慢性疾病而言，环境的作用几乎与遗传相当[4]。作者指出，一项涵盖2748项双胞胎研究的荟萃分析发现，在17804种人类特征中，环境因素的贡献几乎与遗传因素持平[4]。表观遗传学研究提供了一种途径，用以探究社会环境和物理环境如何"深入机体"影响生物学机制。例如，研究已将母亲孕期焦虑和抑郁与糖皮质激素受体基因（NR3C1）的DNA甲基化变化相关联——该基因是关键的应激调节基因[4]。这意味着母亲的压力会在孩子身上留下表观遗传标记，可能影响其未来的疾病风险——这是一种非遗传性的可遗传特征。

然而，同一篇评论也指出，该领域仍处于早期阶段。许多研究样本量较小，且结果并非总能被重复验证。例如，在一项针对1000名黑人女性的研究中，童年逆境与NR3C1和FKBP5（另一个与压力相关的基因）DNA甲基化之间的关联未能得到复现[4]。这凸显出，尽管表观遗传学是一种有前景的机制，但它并非解释遗传力缺失的简单或普适性答案。只有当表观遗传变化与特定、可测量的环境暴露（如吸烟或营养）相关联，并在大规模、多样化人群中进行研究时，相关证据才最为有力。

本文引用的文献

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