CPAP究竟能改变哪些阿尔茨海默病生物标志物？
最明确的证据指向持续存在的脑损伤和炎症标志物。在一项为期六个月的随访中，研究人员观察了开始使用CPAP的睡眠呼吸暂停患者，结果发现坚持治疗的人体内两种血液标志物有所下降：一种是GFAP，由激活的星形胶质细胞（对脑损伤作出反应的支撑细胞）释放的蛋白质；另一种是NfL，在神经纤维受损时释放的蛋白质[1]。同一坚持治疗组还表现出炎症信号IL-6水平降低[1]。这些并非定义阿尔茨海默病病理的经典淀粉样蛋白或tau蛋白，但它们反映了伴随该病出现的下游损伤和炎症。
淀粉样蛋白标志物的结果则不那么一致。一项为期三个月的随机研究纳入了轻度睡眠呼吸暂停伴主观认知下降的人群，发现与对照组相比，CPAP组的血浆Aβ42/Aβ40比值——一种比较两种淀粉样蛋白形式的指标——显著降低[3]。这一方向值得注意，因为较低的比值通常被认为提示更不利的阿尔茨海默病特征，但同一研究却报告主观认知有所改善[3]。作者提出，CPAP仍可能发挥预防作用，但生物标志物的变化方向与认知变化方向并不完全吻合，他们呼吁开展进一步研究[3]。
为什么损伤和炎症标志物可能比淀粉样蛋白更容易响应
一个合理的解释是，CPAP的作用机制在于纠正睡眠呼吸暂停引起的反复血氧下降和睡眠碎片化，而这些应激可能驱动持续的损伤和炎症，而非淀粉样斑块的初始积累。在一项比较睡眠呼吸暂停患者与无该病者的研究中，有呼吸暂停者的血浆NfL和GFAP水平更高，且随时间推移其NfL和GFAP上升更快——NfL约为每年2.37对0.72 pg/mL，GFAP约为每年15.19对4.54 pg/mL[1]。如果呼吸暂停加速了这些损伤过程，那么治疗它就可能减缓这些过程，这与坚持使用CPAP者中观察到的降低相一致[1]。
相比之下，淀粉样蛋白沉积可能经过数年甚至数十年才积累形成，对几个月的呼吸支持治疗可能反应较弱。这项为期六个月的研究发现，坚持使用CPAP与短期内各生物标志物的有利变化轨迹相关，但作者称这提示CPAP可能是一个可干预的影响因素，而非证明它能逆转淀粉样蛋白病理[1]。三个月的淀粉样蛋白发现[3]和更广泛的生物标志物改善[1]来自不同人群、不同时长和不同的标志物组合，因此它们尚未构成一幅统一一致的图景。
认知获益与生物标志物变化是否吻合？
认知结局总体上倾向于对CPAP有利，但证据并不一致。在那项为期六个月的研究中，坚持使用CPAP的人认知功能有所改善，MoCA评分提高0.59分，ADAS-Cog评分改善1.48分[1]。一项为期十二个月的初步研究纳入了轻度认知障碍伴睡眠呼吸暂停的患者，发现与未使用者相比，CPAP使用者在MMSE上的整体衰退显著更慢，整体认知和特定认知领域也有改善[5]。一项回顾性研究纳入了轻度认知障碍或阿尔茨海默痴呆患者，发现坚持使用CPAP的患者在临床痴呆评定量表上的增幅小于不坚持者，尽管两组间MMSE变化无显著差异[2]。
这些认知发现属于相关性，而非因果证明。在那项回顾性研究中，是否坚持治疗并非随机分配，作者指出CPAP具有延缓病情恶化的临床潜力，但并未证明这一点[2]。那项初步研究规模较小——仅21名参与者——作者呼吁开展更大规模、更长期的试验，以确认CPAP是否具有疾病修饰潜力[5]。那项为期三个月的随机研究确实发现主观认知评分改善与淀粉样蛋白比值变化同时出现，但作者本人称结果为提示性，需要进一步研究[3]。
研究对象是谁，这会影响结论吗？
各研究的人群存在重要差异。那项为期六个月的研究纳入阿尔茨海默病患者，比较了坚持与不坚持CPAP的参与者[1]。那项十二个月的初步研究纳入经阿尔茨海默病生物标志物确认的轻度认知障碍伴睡眠呼吸暂停患者，其中坚持使用CPAP者大多为中重度呼吸暂停，而未使用者为轻度呼吸暂停或不耐受[5]。那项三个月的随机试验聚焦于轻度睡眠呼吸暂停伴主观认知下降——在这一人群中，CPAP的使用本身就存在争议[3]。那项回顾性研究纳入轻度认知障碍或阿尔茨海默痴呆患者，随访至少一年[2]。
研究时长也从三个月到十二个月不等，且各研究的生物标志物组合并不相同。只有那项六个月的研究同时测量了GFAP、NfL以及淀粉样蛋白和tau标志物[1]；三个月的研究仅测量了血浆淀粉样蛋白比值[3]；十二个月的初步研究侧重于认知和睡眠结构，而非血液生物标志物[5]；回顾性研究则报告了认知量表结果，未涉及生物标志物变化[2]。另一项针对唐氏综合征成人的研究发现，睡眠紊乱与更高的淀粉样蛋白和tau负荷相关，但该研究并未分析CPAP是否改变生物标志物——而且使用阻塞性睡眠呼吸暂停治疗的人中有一半仍有睡眠呼吸障碍，提示治疗往往不够理想[4]。因此，该研究既不能证实也不能否定CPAP与生物标志物之间的联系；它主要强调，在这一高风险人群中，睡眠问题普遍存在且未被充分识别[4]。
本文引用的文献
阻塞性睡眠呼吸暂停与阿尔茨海默病中A/T/N生物标志物、神经影像异常、神经退行性进展及CPAP相关变化的关联
在阿尔茨海默病患者中，睡眠呼吸暂停与更不利的淀粉样蛋白、tau和神经退行性变生物标志物特征相关，且NfL和GFAP上升更快；坚持使用CPAP约六个月与认知改善以及IL-6、GFAP和NfL降低相关。
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与阿尔茨海默病病理：持续气道正压通气治疗能否延缓认知恶化？
在一项针对轻度认知障碍或阿尔茨海默痴呆伴睡眠呼吸暂停患者的回顾性研究中，坚持使用CPAP的患者临床痴呆评定量表评分的增幅小于不坚持者，但MMSE变化无显著差异。
CPAP治疗对轻度阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者主观认知下降的影响
在一项为期三个月的随机试验中，纳入轻度睡眠呼吸暂停伴主观认知下降的患者，与对照组相比，CPAP显著降低了血浆Aβ42/Aβ40比值并改善了主观认知评分。
唐氏综合征中阻塞性睡眠呼吸暂停与阿尔茨海默病的初步调查
在唐氏综合征成人中，更严重的睡眠紊乱和睡眠呼吸暂停与更高的淀粉样蛋白和tau负荷相关，但该研究未分析CPAP对生物标志物的影响，且接受治疗的一半参与者仍存在睡眠呼吸障碍。
初步研究：CPAP干预对阿尔茨海默病伴阻塞性睡眠呼吸暂停患者睡眠结构和认知的影响
在一项为期十二个月的初步研究中，纳入经生物标志物确认的轻度认知障碍伴睡眠呼吸暂停患者，CPAP使用者表现出比非使用者更慢的整体认知衰退和更好的整体认知。