为什么我们无法将足够的mRNA递送到正确的免疫细胞中？
最大的技术瓶颈在于递送环节。mRNA非常脆弱，必须抵达淋巴结内的抗原呈递细胞（如树突状细胞），但目前用于新冠疫苗的脂质纳米颗粒（LNP）技术面临两大生物屏障。首先，LNP被细胞摄取后，大部分mRNA会困在内体和溶酶体中，在翻译成蛋白质之前就被降解。一项研究发现，在LNP中添加埃索美拉唑（一种常见的胃灼热药物）能提高这些细胞器内的pH值，帮助mRNA逃逸，并在培养皿和小鼠体内增强抗原表达[4]。其次，肿瘤周围致密的细胞外基质会物理阻碍LNP到达靶点；而同样的埃索美拉唑策略通过抑制成纤维细胞活性，也能疏松这一基质[4]。若不采用此类改进，注射的mRNA剂量大部分将被浪费。
即使脂质纳米颗粒成功抵达细胞，它们也可能引发炎症，反而抑制蛋白质的生成。2024年的一项研究表明，脂质纳米颗粒在翻译过程中会产生活性氧，这不仅减少了抗原的产量，还引发了不必要的副作用[6]。研究人员设计了一种可生物降解的聚合物，能够清除这些活性氧，从而提高了翻译效率，并减轻了小鼠体内的炎症反应[6]。这表明，当前的脂质纳米颗粒配方不仅效率低下，甚至可能适得其反。
另一个递送缺口在于靶向性。大多数脂质纳米颗粒（LNP）会默认进入肝脏或脾脏，而非到达负责协调免疫反应的淋巴结。2025年的一篇综述指出，将mRNA疫苗精准递送至树突状细胞和淋巴结的策略仍处于早期开发阶段，要理解其背后的运输机制还需大量研究[7]。缺乏这种靶向能力，疫苗的效力将受到严重限制。
我们如何确定该瞄准哪些肿瘤靶点？
第二个重大缺口在于，我们无法可靠预测患者肿瘤上的突变蛋白（新抗原）究竟哪些能真正激发强烈的免疫反应。在2024年针对非小细胞肺癌和黑色素瘤的个性化mRNA疫苗临床试验中，预测出的MHC-I和MHC-II表位中，仅有20%–30%成功引发了可测量的CD8+和CD4+ T细胞反应[1]。这意味着疫苗中70%–80%的有效成分基本被浪费——它们编码的靶点被免疫系统无视。另一项在小鼠和两名人类患者中使用脂质多聚复合物递送系统的研究也发现，新抗原预测准确性欠佳，从而损害了体内治疗效果[2]。问题在于，现有算法能预测哪些肽段会与MHC分子结合，但结合并不保证T细胞会识别并攻击这些靶点。改进这些预测模型是当前关键的证据缺口。
除了预测问题，肿瘤异质性也是一大挑战。单个肿瘤可能包含数十种不同的突变，而不同转移灶也可能携带不同的新抗原。2023年的一篇综述指出，肿瘤异质性使得选择通用甚至广泛有效的疫苗靶点变得困难[5]。目前大多数疫苗仅针对少数几种新抗原，这可能导致肿瘤通过下调这些特定靶点来逃避免疫压力。该领域仍缺乏可靠数据，无法确定需要纳入多少新抗原、以及应从哪些肿瘤区域取样，才能有效防止免疫逃逸。
即使疫苗有效，肿瘤为何仍不缩小？
第三个关键短板在于，mRNA疫苗通常能在血液和淋巴结中激发强烈的免疫反应，但肿瘤本身会主动抑制抵达肿瘤部位的免疫细胞。2023年的一项综述指出，充满调节性T细胞、髓系抑制性细胞和抑制性细胞因子的免疫抑制性肿瘤微环境，是削弱高效疫苗效力的主要障碍[5]。正因如此，迄今为止几乎所有成功的临床试验都将mRNA疫苗与免疫检查点抑制剂（如抗PD-1抗体）联合使用。在上述黑色素瘤试验中，个性化疫苗与帕博利珠单抗（Keytruda）联用，即便如此，也未能实现普遍应答[1]。另一项小鼠研究发现，与单独使用疫苗相比，将疫苗与免疫检查点抑制剂联用能增强抗肿瘤活性[2]。
2025年的一项研究揭示了一种特定的代谢机制，或许能部分解释这种抑制作用。研究人员向小鼠注射mRNA-LNP疫苗后发现，引流淋巴结中的巨噬细胞产生了高水平的衣康酸——这种代谢物实际上会削弱树突状细胞的抗原呈递功能和T细胞活性[8]。当他们利用同一LNP递送的小干扰RNA（siRNA）敲除负责衣康酸生成的基因（Irg1）后，疫苗的效力显著提升，无论是单独使用还是与抗PD-1疗法联用均效果更佳[8]。这表明疫苗本身可能无意中触发了免疫抑制通路，而我们才刚刚开始理解这些反调节回路。
最后，关于如何最优地将mRNA疫苗与其他疗法结合，仍存在认知空白。尽管与免疫检查点抑制剂的联用已较为普遍，但2024年的一篇综述指出，这些组合的最佳时机、剂量及顺序尚未经过严格的临床试验验证[3]。缺乏这些数据，我们在临床上基本只能凭猜测来使用这些疫苗。
关于这些来源
该回答基于8篇经同行评审的研究——发表于2023至2025年间，其中7篇为2024年及之后发表，6篇发表于Q1期刊，累计被引用162次——这些研究是从15篇通过质量筛选的文献中选出的最具相关性的成果，而该15篇文献又源自从超过5亿篇论文数据库中检索到的50篇论文。
本文引用的文献
个性化辅助mRNA癌症疫苗的免疫原性与疗效
在一项1期试验中，针对非小细胞肺癌和黑色素瘤患者的个性化mRNA疫苗仅对20%–30%的预测新抗原引发了可测量的T细胞反应，凸显了预测准确性不足的问题。
脂质多聚复合物配制的mRNA癌症疫苗能够诱导强烈的新抗原特异性T细胞反应及抗肿瘤活性。
脂质多聚复合物配制的mRNA疫苗在三种小鼠肿瘤模型和两名人类患者中诱导了强烈的新抗原特异性CD8+ T细胞反应，但其疗效受到新抗原预测不理想和递送效率不足的限制。
mRNA癌症疫苗从实验室走向临床：癌症免疫治疗的新纪元
一项关于mRNA癌症疫苗的综述指出，这类疫苗安全且耐受性良好，但仍面临诸多挑战，包括mRNA不稳定、免疫细胞摄取不足，以及阻碍翻译过程的内在免疫原性。
含泮托拉唑佐剂的脂质纳米颗粒增强mRNA癌症疫苗疗效
在脂质纳米颗粒中添加埃索美拉唑，可改善mRNA从内体/溶酶体的逃逸，并调节细胞外基质，从而增强小鼠体内的抗原表达和免疫反应。
mRNA癌症疫苗的最新进展：应对挑战，把握机遇
一项综述指出，肿瘤异质性和免疫抑制性肿瘤微环境是mRNA癌症疫苗疗效的主要障碍。
可生物降解的脂质修饰聚（胍基硫辛酸）：一种增强脂质纳米颗粒以提升mRNA癌症疫苗效力与安全性的强化剂。
一种可消除活性氧的生物可降解聚合物，在小鼠体内提高了脂质纳米颗粒（LNPs）中mRNA的翻译效率，并减轻了炎症反应。
提升癌症mRNA疫苗的有效性。
一篇综述指出，要理解mRNA疫苗的递送机制并开发靶向树突状细胞和淋巴结的技术，仍需开展大量研究工作。
通过靶向淋巴结中巨噬细胞的<i>Irg1</i>基因，提升mRNA癌症疫苗的效力
在小鼠中，淋巴结内巨噬细胞来源的衣康酸在mRNA-LNP疫苗接种后会抑制树突状细胞的抗原呈递和T细胞功能；敲低Irg1基因可提升疫苗效力。