哪些证据缺口阻碍了新抗原疫苗的发展？

为什么我们无法可靠预测哪些新抗原会有效？

最大的瓶颈在于，现有算法常常选错靶点。新抗原是患者肿瘤上的独特突变，但其中只有一小部分能真正呈递到细胞表面并被T细胞识别。2022年的一篇综述指出，虽然存在许多预测新抗原的计算工具，但它们经常偏离目标——尤其是针对CD4+ T细胞的靶点，其预测难度远高于CD8+ T细胞靶点[5][8]。在实际应用中，这意味着疫苗可能包含被免疫系统“忽视”的新抗原，导致免疫系统从未对其产生应答，从而浪费时间和资源[5]。

临床试验的数据清晰地揭示了这一问题。在一项胰腺癌试验中，研究人员对肿瘤进行了突变筛查，并为每位患者合成了多达20种新抗原，然而仅有一半的患者（16人中的8人）产生了可检测的T细胞反应[1]。即使在肾细胞癌这种免疫原性更强的癌症中，尽管所有9名患者都产生了T细胞反应，但该研究规模太小，无法确定哪种预测方法效果最佳[3]。2023年的一篇综述直言不讳地指出，由于这些预测上的不足，“对于大多数临床试验而言，确凿疗效的证据仍遥不可及”[6]。

新抗原疫苗能否在突变极少的癌症中发挥作用？

是的，但证据不一，前进方向尚不明朗。胰腺癌和肝癌等癌症的突变相对较少，意味着可靶向的新抗原数量有限。在胰腺癌试验中，16名患者中仅8人对疫苗产生应答，而这些应答者的无复发生存期显著延长（中位值未达到 vs. 13.4个月）[1]。一项为期3.2年的随访研究表明，疫苗诱导的T细胞平均可持续存在7.7年，提示即便只有少量优质靶点，也能产生持久的免疫效果[2]。

然而，并非所有低突变肿瘤都情况相同。在肾细胞癌（另一种中度突变癌症）中，全部9名患者均产生了T细胞应答，且在40个月随访期内无一复发[3]。但在肝细胞癌（肝癌）中，一项研究发现小鼠体内仅约50%的预测新抗原具有实际免疫原性，且每位患者可用的靶点数量较少（HLA I类中位数为13个）[9]。2024年一项针对结直肠癌（通常突变极少）的研究提出，可将环状RNA作为新抗原的替代来源，并显示经其训练的T细胞能够杀伤肿瘤类器官[4]。这表明，对于低突变癌症，可能有必要将靶点库扩展至突变之外。

新抗原疫苗真的能延缓癌症复发吗？

简短的回答是：我们尚不确定——证据令人鼓舞，但均来自小规模的早期试验。最有力的数据来自胰腺癌试验：在16名患者中，8名产生疫苗诱导T细胞的患者中位无复发生存期在18个月时尚未达到，而应答不佳的患者为13.4个月[1]。在3.2年时，这一差异依然存在，且疫苗诱导的T细胞显示出多年的持久性[2]。在肾细胞癌中，9名患者在40个月时均未出现复发[3]。

但这些都属于一期试验，没有对照组——这意味着我们无法确定疫苗直接导致了这些结果。2021年的一篇综述强调，需要对疫苗诱导的T细胞进行“更深入的表型、功能及长期记忆潜力评估”，并且更大规模的随机试验至关重要[8]。2023年的另一篇综述也呼应了这一观点，指出尽管已有超过100项临床试验，“确凿有效的证据仍难以企及”[6]。此外，这些疫苗还面临实际障碍：成本高昂、生产耗时，且需要脂质纳米颗粒等复杂的递送系统，这可能限制其可及性[7][10]。

关于这些来源

该回答基于10篇经同行评审的研究——发表于2021年至2025年间，其中5篇为2024年及以后发表，8篇发表于Q1期刊，总被引次数达3120次——这些研究是从11篇通过质量筛选的文献中选出的最具相关性的成果，而后者又源自从超过5亿篇论文数据库中检索到的38篇文献。

本文引用的文献

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