基因组测序在常规诊疗中已有哪些成功应用？
最显著的成效体现在儿童与成人罕见病的诊断上。在英国国民医疗服务体系中，对疑似患有罕见病的儿童进行常规临床基因组测序，诊断成功率达到29%——这意味着每3名接受检测的儿童中就有近1人找到了遗传病因[2]。这一比例显著高于早期研究型“10万人基因组计划”22%的诊断率，表明从科研转向常规诊疗反而提升了实际效果[2]。无独有偶，瑞典卡罗林斯卡医学院一项为期十年的项目，在超过1.5万名罕见病患者中确诊了22.6%的病例，共识别出1570种不同基因的变异[11]。这些并非孤例：美国一项针对744个此前未确诊家庭的大型研究发现，基因组测序为29.3%的家庭提供了诊断，而关键的是，其中8.2%的家庭携带的变异仅能通过基因组测序检出——这些变异在标准外显子组测序中会被遗漏[4]。
在癌症治疗领域，证据同样充分但更具条件性。一项具有里程碑意义的荷兰研究（WIDE研究）对1200名连续癌症患者前瞻性地进行了全基因组测序，发现该技术在常规临床实践中具有可行性，周转时间仅需10个工作日[7]。最重要的是，与标准分子检测相比，该技术在54%的患者中识别出了额外的临床可操作生物标志物——即可指导治疗的靶点[7]。美国威尔康奈尔医学院的一项试点项目发现，配对胚系/体细胞全基因组测序在39%的肿瘤样本中检测到临床可操作变异，并揭示了17%患者的遗传性癌症风险[3]。然而，同一研究也指出了显著障碍：难以确定哪些患者获益最大、知情同意流程冗长，以及遗传咨询资源有限[3]。
最佳证据与典型证据之间的差距何在？
差距悬殊。尽管荷兰癌症研究所和卡罗林斯卡医学院等专业中心已成功将基因组测序纳入常规诊疗，但大多数大型生物样本库和医疗系统仍未向患者反馈基因组检测结果。一项针对24个拥有基因组和电子健康记录数据的大型生物样本库的调查显示，仅有6个（25%）向参与者披露了具有潜在临床可操作性的基因组结果[1]。这意味着即便数据存在，也未被应用于临床实践。盖辛格健康中心开展的同一项研究表明，在17.55万名已完成外显子组测序的参与者中，3.4%（5934人）携带致病性基因变异——其中近90%的人在研究披露结果前对此风险毫不知情[1]。这无疑是一个巨大的错失良机。
对于新生儿筛查这类人群范围的筛查，相关证据更为审慎。2016年一项针对澳大利亚家长和医疗专业人员的调查发现，尽管77%的家长对基因组新生儿筛查表示感兴趣，但62%的医疗专业人员认为该技术目前尚不应作为现有新生儿筛查的辅助手段[5]。两组受访者均指出了主要障碍：需要准确的数据解读、检测前后的咨询指导，以及适当的知情同意流程[5]。作者指出，若要考虑将基因组测序纳入筛查，这些伦理、社会及实践层面的影响仍需进行更深入的研究[5]。
即使在基因组测序效果良好的领域，它也并非总能超越现有方法。一项针对150组患者-父母三人组进行的神经发育障碍研究，比较了基因组测序与标准诊疗检测的效果，发现基因组测序的诊断率与标准方法相近（30%对28.7%）[9]。其优势不在于发现更多诊断，而在于通过单次检测即可得出结论，无需整合多项检测结果[9]。这种效率提升确实存在，但就这一特定疾病的诊断能力而言，并非颠覆性突破。
基因组测序为何仍未能成为常规临床诊疗手段？
目前仍存在若干实际障碍。首先，样本质量与肿瘤含量是主要问题：在WIDE癌症研究中，25%的样本因肿瘤细胞不足而无法进行测序[7]。在威尔康奈尔试点项目中，7.3%的病例存在组织数量或质量不足的情况[3]。其次，结果反馈的基础设施尚不完善。盖辛格研究发现，大多数大型生物样本库不反馈结果，即便反馈，也需要大量遗传咨询资源支持[1]。第三，受益群体尚不明确。帕金森病临床研究显示，虽然82%的患者愿意将遗传风险变异告知亲属，75%希望了解自身多基因风险评分，但实际可干预的发现极为罕见——仅1%携带BRCA1等具有临床干预价值的变异[6]。这表明对于许多常见疾病而言，基因组测序的临床实用性仍然有限。
成本和周转时间虽有所改善，但仍是障碍。荷兰的WIDE研究将周转时间缩短至10个工作日，这在临床上具有实用价值[7]。然而，同一流程的验证研究报告称，对于肿瘤含量充足的样本，技术成功率为95.6%，这意味着每20个本应成功的样本中仍有约1个会失败[10]。在感染控制方面，对多重耐药菌进行常规全基因组测序已被证明可行且有效——一项为期四年的澳大利亚研究对2660株分离菌进行了测序，识别出76个传播簇，直接为感染控制政策提供了依据[8]。但这只是一个非常具体、有针对性的应用场景，而非广泛的人群筛查。
证据一致表明，基因组测序已可用于特定、高价值的临床场景——儿童罕见病诊断、靶向癌症治疗及医院感染控制——但尚不适用于健康人群的常规筛查。顶尖医疗中心所能实现的目标与大多数医疗系统的实际应用之间仍存在巨大差距，而缩小这一差距需要解决基础设施、遗传咨询及成本等超越技术本身的挑战。
关于这些来源
该答案基于11篇同行评审研究构建而成——发表于2021年至2025年间，其中5篇为2024年及以后发表，9篇发表于Q1期刊，累计被引用455次——这些研究是从13篇通过质量筛选的文献中选出的最具相关性的成果，而该13篇文献又源自一个涵盖超过5亿篇论文的数据库中所检索到的74篇论文。
本文引用的文献
单一医疗系统内的基因组筛查
在一项来自单一医疗系统（Geisinger，测序样本量n=175,500）的大型队列研究中，3.4%的参与者携带疾病风险基因的致病性变异，其中近90%的人在筛查前并不知晓自身风险；然而，在拥有基因组数据的大型生物样本库中，仅有25%会向参与者反馈可干预的检测结果。
在儿科护理中实现有效的基因组测序：从十万人基因组计划的研究到常规临床实践
在英国国家医疗服务体系（NHS）的常规诊疗（n=501）与“十万基因组计划”研究项目（n=1,759）的基因组测序对比中，常规诊疗环境下的诊断率显著更高（29% vs. 22%），且接受检测的儿童年龄更小（中位年龄6岁 vs. 8岁）。
将全基因组测序纳入常规肿瘤治疗的可行性。
在一项试点项目中，某学术中心为82名癌症患者提供了配对生殖系/体细胞全基因组测序，结果显示39%的肿瘤存在临床可干预的体细胞变异，17%携带致病性生殖系变异；主要障碍包括难以确定哪些患者获益最大，以及知情同意流程耗时过长。
基因组测序用于诊断罕见疾病
在一项包含744个疑似罕见病家庭的大型研究队列中，这些家庭此前均接受过基因检测且结果为阴性，全基因组测序为29.3%的家庭提供了分子诊断，其中8.2%的家庭携带仅能通过全基因组测序检测到的变异（例如内含子变异、结构变异、重复序列扩增）。
利用基因组测序扩展澳大利亚新生儿血斑筛查项目：我们是否需要，是否已做好准备？
在一项2016年针对澳大利亚家长和健康专业人士的调查中，77%的家长对基因组新生儿筛查表示感兴趣，但62%的健康专业人士认为该技术目前尚不应作为现有筛查的辅助手段，理由是需要确保准确的解读、咨询和知情同意流程。
帕金森病临床中的基因组测序
在一项针对203名接受基因组测序的帕金森病患者的研究中，3%携带LRRK2基因变异，10%携带GBA风险变异，1%有医学可干预的发现；82%的受访患者愿意将LRRK2变异信息告知亲属，75%希望了解自己的多基因风险评分。
全基因组测序在常规临床实践中的可行性。
在WIDE研究中，对1200名连续癌症患者进行的全基因组测序在常规实践中技术上可行，周转时间为10天；与标准分子检测相比，它在54%的患者中发现了额外的临床可操作生物标志物。
全基因组测序在多重耐药病原体医院感染控制中的常规临床应用
在四年间，对来自澳大利亚三家医院的2660株多重耐药菌株进行前瞻性全基因组测序，识别出76个传播簇，其中43个簇表明存在持续的医院内传播，直接为感染控制政策提供了依据。
将基因组测序作为神经发育障碍的一线检测手段的表现
在一项针对150个连续神经发育障碍患者-父母三人组的研究中，基因组测序的诊断率（30%）与标准诊疗检测（28.7%）相近，但前者通过单次实验即可识别所有变异，从而实现了更高效的诊断流程。
全基因组测序在癌症诊断中的临床验证
在一项使用新鲜冷冻组织进行全基因组测序用于癌症诊断的临床验证研究中，该检测方法实现了95.6%的技术成功率、98.5%的体细胞变异灵敏度、97.0%的基因扩增一致性，以及100%的病毒检测准确率。
卡罗林斯卡基因组医学中心关于罕见病基因组测序的十年报告及逐步临床实施策略
在瑞典卡罗林斯卡医学院一项为期10年的临床基因组学项目中，研究人员对15,644名疑似罕见病患者进行了基因测序，总体诊断率为22.6%，为3,538名患者提供了涉及1,570个基因变异的诊断。