时钟通过调整化学标记来设定基因活性，而不是改写DNA
昼夜节律通过对转录的精细调控来发挥作用，转录就是把基因复制成工作信息的过程。这种调控依赖表观遗传机制：开启或关闭增强子和抑制子，在组蛋白（DNA缠绕其上的蛋白质）上添加或去除乙酰基，以及在DNA本身添加甲基[2]。由于这些标记是可逆的，它们让时钟能够在一天中把基因活性调高或调低，而不改变遗传密码。
规模很大。根据一篇领域综述，一个细胞所表达的全部基因中，多达约20%会表现出与昼夜节律相关的振荡[2]。时钟调控因子还直接控制推动细胞周期前进的基因，包括Wee1、c-Myc、p21和Cyclin D1，并且调控组蛋白修饰和DNA甲基化[2]。这就把时钟置于日常基因活动和维持表观遗传标记的机制之上游，这也是为什么这两个系统很难分开。
DNA甲基化既能衡量年龄，也有助于解释年龄对基因表达的影响
CpG岛（DNA上可附着甲基的片段）的DNA甲基化模式随着细胞衰老而发生可预测的变化，这就是“表观遗传时钟”的基础，用于从组织样本估算细胞年龄[2]。同一篇综述将DNA甲基化描述为连接干细胞再生与功能、衰老和恶性转化的纽带，并指出去除Sirt1等某些调控因子会加速衰老，而过表达它则能防止衰老相关变化[2]。
与昼夜节律基因的联系也出现在人脑组织中。在97名供者的死后皮层中，甲基化年龄超过实际年龄的人表现出炎症和免疫基因网络的差异表达，以及糖皮质激素、昼夜节律和氧化应激相关基因的变化；这种效应集中在患有PTSD或酒精使用障碍的供者中[4]。这是在一个特定的、暴露于应激的样本中的相关性，并不能证明甲基化导致了昼夜节律变化。它确实提示，表观遗传年龄加速伴随着大脑中昼夜节律相关基因表达的可测量变化。
为什么这个环路重要，以及还有哪些环节正在拼合
综合来看，这些证据描述的是一个反馈环路，而不是单向通道。昼夜节律系统在一生中调控基因，而衰老以跨物种共有的模式改变核心时钟基因的表达[1]。表观遗传标记是时钟用来控制转录的机制，而这些标记本身对年龄敏感[2]。当海马体等组织中Per1这类时钟基因的表观遗传调控失效时，后果可能是记忆和可塑性受损，而身体的整体日常节律没有任何变化[3]。
免疫系统提供了一个平行的例子：DNA甲基化、组蛋白修饰和microRNA驱动衰老免疫系统中的基因表达变化，导致慢性低度炎症以及对感染和疫苗接种的反应减弱[5]。那项工作没有考察昼夜节律调控，因此不能直接并入时钟的故事，但它表明同样的表观遗传机制在另一个系统中产生衰老相关基因表达。真正尚未确定的是方向和组织特异性：表观遗传漂移是时钟基因变化的原因还是结果，以及为什么有些组织表现出这种效应而主节律却保持完好[1][3]。
本文引用的文献
昼夜节律系统相关基因的年龄依赖性表达变化揭示了与衰老潜在保守的联系
基于329个RNA-Seq文库，在人类、小鼠、斑马鱼和鳉鱼中，六个昼夜节律基因（per2、dec2、cirp、klf10、nfil3、dbp）在四个器官中显示出保守的衰老相关表达变化。
干细胞衰老与 rejuvenation 中的表观遗传时钟和昼夜节律
昼夜节律通过表观遗传机制调控转录，包括增强子/抑制子激活、组蛋白乙酰化和去乙酰化以及DNA甲基化，多达20%的表达基因表现出昼夜节律振荡，DNA甲基化是表观遗传年龄估算的基础。
海马体中昼夜节律基因Per1的表观遗传调控介导记忆和突触可塑性的年龄相关变化
在衰老的海马体中，昼夜节律基因Per1的组蛋白去乙酰化与长期记忆、突触可塑性和学习诱导的Per1表达随年龄下降有关，而不影响节律性昼夜活动模式。
死后皮层组织中晚期表观遗传年龄与精神病理学的基因表达相关性
在97名供者的死后皮层组织中，DNA甲基化年龄提前与炎症和免疫网络以及糖皮质激素、昼夜节律和氧化应激相关基因的差异表达相关，并受PTSD和酒精使用障碍的调节。
衰老免疫系统中基因表达的表观遗传改变
包括DNA甲基化、组蛋白修饰和microRNA在内的表观遗传改变导致衰老免疫系统中的基因表达失调，与炎症衰老和免疫反应减弱有关。