为什么昼夜节律紊乱与疾病会相互助长
双向循环的意思并不只是说生病的人睡不好。在阿尔茨海默病中，据报告昼夜节律紊乱在最早阶段就已出现，而疾病本身会损害帮助大脑维持时间节律的脑区。与此同时，昼夜节律紊乱被认为会加重疾病进程。对临床和转化研究的综述将这种情况描述为两者之间的恶性循环，并提出PER、CLOCK和BMAL1等时钟蛋白是其中的分子纽带[1]。另一篇关于分子机制的综述同样得出结论：昼夜节律与睡眠紊乱同阿尔茨海默病进展之间的相互作用是双向的[2]。
更广泛地看神经退行性疾病，一篇2023年的综述总结了来自人类和动物研究的证据，表明昼夜节律紊乱和睡眠障碍会加重神经退行性变，而神经退行性疾病反过来又会扰乱昼夜节律和睡眠。同一篇综述指出，昼夜节律紊乱和多种睡眠障碍可能增加神经退行性疾病的风险，这就是循环的前向方向[4]。
支持循环每个方向的证据有哪些？
前向方向——昼夜节律紊乱促成疾病——有几种证据支持。在阿尔茨海默病研究中，综述证据主要是观察性和机制性的：昼夜节律紊乱在现代生活中很常见（轮班工作、光污染、旅行），在阿尔茨海默病早期也可见到，而时钟相关蛋白被提出是连接两者的靶点[1]。就神经退行性变总体而言，证据包括人类和动物研究，显示节律紊乱和睡眠障碍与风险增加相关[4]。这些证据与因果作用相符，但本身并不能证明因果。
反向方向——疾病扰乱昼夜节律——得到以下观察的支持：昼夜节律和睡眠问题在神经退行性疾病中普遍存在，且可发生在多个层面，而疾病过程本身也能扰乱节律[4]。具体到阿尔茨海默病，昼夜节律功能障碍被描述为疾病的一部分，睡眠/觉醒周期不规律反映了潜在的病理[2]。
另一条证据来自一项2026年的研究，该研究使用孟德尔随机化——一种利用遗传变异来探究因果关系、同时减少观察性研究某些偏倚的遗传学方法。该研究发现，轮班工作的遗传易感性会因果性地增加循环中的TGF-β1（一种免疫信号蛋白）和SMAD4，遗传分析中没有反向因果的证据[3]。这支持从昼夜节律紊乱（以轮班工作倾向为代理指标）到免疫标志物的单向因果路径，但并未检验疾病是否会改变昼夜节律。同一研究的观察部分发现轮班工作者的TGF-β1更高，但经年龄调整后关联减弱，且两项遗传关联均未通过多重检验校正[3]。因此，这对循环的一个方向只是提示性而非决定性证据。
双向循环证据较不确定的地方
双向循环在神经退行性疾病中得到最有力的支持，多篇综述基于人类和动物研究描述了双向联系[1][2][4]。对于其他疾病，情况则更模糊。在季节性情感障碍中，昼夜节律紊乱与疾病相关，肠道—微生物组—脑轴被提出是双向的，但昼夜节律失调、炎症和色氨酸代谢之间的因果关系仍不完全清楚，许多证据是关联性的或来自临床前研究，而非在患者中得到证实[5]。该综述明确指出，情感障碍中的微生物组变化可能是上游调节因素，也可能是疾病相关行为的下游结果[5]。
即使在阿尔茨海默病中，综述也只是综合证据，而非直接检验因果。孟德尔随机化研究为用遗传工具检验一个方向提供了模板，但它只涉及轮班工作对免疫标志物的影响，并未考察疾病对昼夜节律的影响[3]。因此，这个循环是合理的，并得到趋同证据的支持，但因果证明的强度因方向和疾病而异。
本文引用的文献
昼夜节律紊乱与阿尔茨海默病：恶性循环的动态
综述描述了昼夜节律紊乱与阿尔茨海默病之间的恶性循环，提出时钟蛋白是分子纽带，而昼夜节律对齐（明亮光疗法加时间生物学药物）对晚期阿尔茨海默病的日落综合征和认知症状有益。
解读昼夜节律紊乱与阿尔茨海默病的相互作用机制
综述基于生物钟和阿尔茨海默病发病机制的分子机制得出结论：昼夜节律和睡眠紊乱与阿尔茨海默病进展之间的相互作用是双向的。
轮班工作者的昼夜节律紊乱与循环TGF-β1：孟德尔随机化和观察数据的证据
孟德尔随机化发现，轮班工作的遗传易感性会因果性地增加循环TGF-β1和SMAD4，观察性证据也支持轮班工作者TGF-β1更高，但关联未通过多重检验校正，且未检验反向因果。
神经退行性变中的昼夜节律紊乱和睡眠障碍
对人和动物研究的综述发现，昼夜节律和睡眠紊乱与神经退行性疾病之间存在双向关系，两者相互加重，且昼夜节律紊乱可增加疾病风险。
季节性情感障碍与微生物群—肠道—脑轴：昼夜节律紊乱、色氨酸代谢和鼠李糖乳杆菌GG的潜在精神益生作用
对季节性情感障碍的综述发现昼夜节律紊乱与疾病相关，并提出可能存在双向的微生物群—肠道—脑轴，但因果联系仍不完全清楚，且缺乏季节性情感障碍中的直接证据。