什么是肿瘤微环境，它为何对免疫治疗至关重要？
将肿瘤微环境（TME）想象成癌症周围的生态系统。它不仅包含癌细胞，还包括血管、免疫细胞、信号分子以及成纤维细胞等结构细胞。这个生态系统既能帮助免疫系统攻击肿瘤，也可能主动抑制免疫反应。像检查点抑制剂这类免疫治疗药物，通过“松开免疫细胞的刹车”发挥作用，但如果肿瘤微环境对它们不利——充满抑制性细胞且缺乏合适的免疫士兵——这些药物往往会失效。肿瘤微环境从根本上决定了免疫治疗能否奏效。
最有力的证据：“热”肿瘤微环境预示更佳疗效
最直接的证据来自一项针对84名罕见肿瘤患者的研究，这些患者接受了免疫治疗药物帕博利珠单抗的治疗[1]。研究人员利用人工智能分析了治疗前后采集的肿瘤活检样本。他们发现，肿瘤中肿瘤浸润淋巴细胞（iTILs）密度高的患者——这是“热”肿瘤微环境的关键标志——其无进展生存期显著更长（风险比为0.49，意味着进展风险降低约一半）[1]。研究还表明，治疗期间这些免疫细胞的增加与更好的总生存期相关（风险比为0.55）[1]。这直接表明，肿瘤微环境的免疫状态能够预测哪些患者将从免疫治疗中获益。
这一发现得到了大量佐证的有力支持。例如，一篇关于三级淋巴结构（TLS）——肿瘤内形成的免疫细胞有序聚集簇——的综述指出，在肺癌中，其存在与免疫治疗的良好反应始终相关[5]。同样，一项针对宫颈癌的研究发现，肿瘤微环境中特定免疫细胞（γδ T细胞）水平较高的患者，更有可能从检查点抑制剂治疗中获益[4]。这些研究共同指向同一个结论：一个已预先富含免疫细胞的肿瘤微环境，正是免疫治疗得以发挥作用的沃土。
挑战：“冷”肿瘤与研究人员如何试图“加热”它们
另一方面，许多肿瘤拥有“冷”肿瘤微环境——这种环境中缺乏免疫细胞，而由M2型巨噬细胞等抑制性细胞主导。这正是免疫疗法对许多患者无效的主要原因，尤其是在胶质母细胞瘤等脑癌中[2][3]。一项针对胶质母细胞瘤的研究发现，其肿瘤微环境中充斥着免疫抑制性髓系细胞，这些细胞会主动抑制T细胞功能，导致检查点抑制剂失效[3]。
研究人员正在积极探索使这些“冷肿瘤”升温的策略。其中一种方法利用纳米颗粒递送药物，以重新编程肿瘤微环境（TME）。例如，一项研究使用特殊设计的纳米颗粒，将化疗药物环磷酰胺递送至大鼠脑部肿瘤，成功将TME从“冷”转变为“热”，增强了免疫细胞活性，并使中位生存期延长一倍以上（从26天增至60天）[2]。另一项研究采用双特异性抗体穿越血脑屏障，在胶质母细胞瘤小鼠模型中重新编程TME，当与检查点抑制剂联用时，中位生存期几乎翻倍[3]。这些结果表明，即使肿瘤最初是“冷”的，也有可能通过改变其TME使免疫疗法发挥作用。
关于这些来源
该回答基于5篇经同行评审的研究——发表于2024年至2026年间，其中5篇为2024年或之后发表，3篇来自Q1期刊——这些研究是从15篇通过质量筛选的文献中选出的最具相关性的成果，而15篇文献又源自从超过5亿篇论文的数据库中检索到的73篇论文。
本文引用的文献
人工智能引导的肿瘤微环境分析预测罕见肿瘤对帕博利珠单抗的治疗反应。
在84例罕见肿瘤患者中，对活检样本进行人工智能分析显示，基线肿瘤浸润淋巴细胞密度较高（≥60个细胞/mm²）可预测帕博利珠单抗治疗下更优的无进展生存期（HR 0.49），而治疗期间此类细胞数量的增加与更优的总生存期相关（HR 0.55）。
利用D8/RI‑VAP修饰的壳聚糖纳米颗粒，将环磷酰胺重新用作胶质瘤的化学免疫治疗药物。
在大鼠胶质瘤模型中，负载环磷酰胺的纳米颗粒将“冷”肿瘤微环境转变为“热”肿瘤微环境，增加了CD8+和CD4+ T细胞的浸润，并使中位生存期延长了一倍以上（治疗组60天，未治疗组26天）。
EXTH-122. 一种新型S100A4/TFR双特异性抗体，用于重编程GBM肿瘤微环境并重新激活抗肿瘤免疫
一种双特异性S100A4-转铁蛋白受体抗体在胶质母细胞瘤小鼠模型中成功穿越血脑屏障，重塑了肿瘤免疫微环境，并与抗PD-1联合使用时，使中位生存期几乎翻倍。
多组学分析揭示γδ T淋巴细胞在改善宫颈癌肿瘤微环境、提升免疫治疗效果及预后中的益处
宫颈癌的多组学分析发现，肿瘤微环境中γδ T细胞浸润程度较高与更好的预后相关，并预示着对免疫检查点抑制剂有更高的应答率。
肿瘤微环境中的三级淋巴结构及其在肺癌免疫治疗中的作用
关于肺癌中三级淋巴结构（TLS）的综述指出，其在肿瘤微环境中的存在始终与良好的预后及更佳的免疫治疗反应相关。