肿瘤微环境究竟如何导致耐药？
肿瘤微环境（TME）并非被动的支架结构——它主动保护癌细胞免受药物攻击。其关键特征包括低氧（缺氧）、酸性环境、致密组织产生的高压，以及抑制免疫攻击的混合免疫细胞。一篇2026年关于肺鳞状细胞癌的综述指出，缺氧会触发癌细胞的适应性反应，使其对治疗敏感性降低；同时，癌症相关成纤维细胞和肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤周围形成物理和化学屏障[4]。类似地，一篇2022年关于肿瘤异质性的综述提到，TME会因癌细胞的基因改变而持续重塑，形成放大耐药性的反馈循环[7]。
TME还会直接干扰药物作用。例如，2024年一篇关于纳米医学的综述指出，TME的酸性和高间质压力会降低药物在肿瘤中的渗透和积累，迫使细胞适应并产生耐药性[9]。2025年一篇关于结直肠癌的综述进一步补充，TME会促进药物外排泵（如P-糖蛋白）的表达，并支持具有天然耐药性的癌症干细胞[3]。这些机制并非独立运作，而是常常协同作用，使TME成为一个强大且多层面的障碍。
通过靶向肿瘤微环境能否克服耐药？能——证据在此。
多项研究表明，针对肿瘤微环境（TME）特征设计的工程化治疗手段能够逆转耐药性。2025年一项关于结直肠癌的研究开发了一种双重响应型口服药物递送系统，该系统仅在活性氧（ROS）水平升高及结肠内特定酶存在时释放药物。在耐药细胞中，该系统仅需常规剂量五分之一即可杀死癌细胞（半数抑制浓度IC50为9.33 μg/mL，而游离药物为45.68 μg/mL）；在小鼠实验中，该疗法不仅使肿瘤缩小，还减轻了炎症反应并增强了免疫活性[1]。这一案例直接证明了利用TME的弱点（高ROS水平）可有效克服耐药性。
另一项2024年针对胶质母细胞瘤的研究采用了一种纳米平台，该平台可同时递送化疗药物替莫唑胺、产生氧气以缓解缺氧状态，并消耗谷胱甘肽（一种抗氧化剂）以破坏氧化还原平衡。这种三重作用下调了驱动耐药性的关键DNA修复蛋白（MGMT），从而增强了药效[2]。2023年一项针对乳腺癌的研究使用了pH敏感型纳米颗粒，该颗粒仅在酸性肿瘤微环境中释放药物，改善了肿瘤穿透性并降低了药物外排泵活性，从而在小鼠模型中实现了更好的肿瘤控制并减少了转移[6]。这些案例表明，靶向肿瘤微环境的策略可适用于多种癌症类型。
肿瘤微环境是唯一的“钥匙”吗？不——它与其他耐药机制协同作用。
尽管肿瘤微环境（TME）是主要影响因素，但它并非耐药的唯一原因。2022年一篇关于肿瘤异质性的综述强调，癌细胞内的基因突变不仅直接改变药物靶点，还会重塑TME，形成双向作用机制[7]。2025年一篇关于结直肠癌的综述列出了除TME外的多种耐药机制，包括基因突变、表观遗传改变以及DNA修复异常[3]。这些因素既可独立于TME发挥作用，也可能放大其效应。
例如，2026年一项关于胰腺癌的研究通过计算建模表明，化疗期间肿瘤微环境（TME）网络会发生重构，但这种重构既涉及基质细胞（如成纤维细胞），也涉及癌细胞内在通路[5]。该研究发现，在标准疗法之外，还需阻断特定生长因子（PlGF）才能完全抑制耐药性——这凸显出仅靶向TME可能并不足够。同样，2022年一篇关于头颈癌的综述指出，TME中与炎症相关的基因与药物敏感性存在关联，但耐药性最强的预测因子是TME与肿瘤细胞特征的组合[8]。因此，TME固然是关键杠杆，但最有效的策略很可能需要将TME调控与直接攻击癌细胞耐药机制相结合。
关于这些来源
该答案基于9篇经同行评审的研究构建而成——发表于2022年至2026年间，其中6篇来自2024年及以后，6篇发表于Q1期刊，累计被引用425次——这些研究是从15篇通过质量筛选的文献中选出的最具相关性的成果，而该15篇文献又源自从超过5亿篇论文数据库中检索到的63篇论文。
本文引用的文献
协同活性氧/酶双响应口服药物递送系统：一种用于结直肠癌治疗中时空控制及克服耐药性的新型多机制平台
2025年的一项研究开发了一种针对结直肠癌的双响应口服药物递送系统，该系统能在高活性氧和结肠特异性酶的作用下释放药物，使耐药细胞的半数抑制浓度降低5倍（9.33 vs. 45.68 μg/mL），并提高了小鼠的存活率。
基于肿瘤微环境调控的多响应纳米平台双靶向递送替莫唑胺，用于克服耐药性治疗胶质母细胞瘤
一项2024年针对胶质母细胞瘤的研究采用了一种纳米平台，该平台能够缓解缺氧并破坏氧化还原平衡，从而下调MGMT耐药蛋白，并在体外和体内增强替莫唑胺的疗效。
克服结直肠癌耐药性的机制与策略
一篇2025年关于结直肠癌耐药性的综述列举了多种机制，包括基因突变、表观遗传改变、肿瘤异质性和肿瘤微环境（TME），并讨论了针对每种机制的治疗策略。
肿瘤微环境在肺鳞状细胞癌获得性耐药中的作用
一篇2026年关于肺鳞状细胞癌的综述描述了肿瘤微环境如何通过缺氧、免疫逃逸以及癌症相关成纤维细胞和巨噬细胞的重塑来驱动耐药性。
摘要LB438：通过多尺度机制性通路交叉分析，解码治疗诱导的肿瘤微环境网络重塑以克服耐药性
一项2026年关于胰腺癌的计算研究显示，化疗会重塑肿瘤微环境（TME）信号网络，且需在标准疗法基础上阻断PlGF才能抑制耐药性。
使用多西他赛与双硫仑共载的pH敏感纳米颗粒克服耐药性
一项2023年的研究利用pH敏感纳米颗粒共同递送多西他赛和双硫仑，用于治疗乳腺癌，改善了肿瘤穿透性，降低了P-糖蛋白表达，并抑制了小鼠体内的转移。
肿瘤异质性重塑肿瘤微环境，从而影响耐药性。
2022年的一篇综述指出，肿瘤异质性既通过突变直接驱动耐药性，又通过重编程肿瘤微环境间接驱动耐药性，从而形成动态反馈循环。
头颈部鳞状细胞癌中免疫炎症的影响：肿瘤微环境、耐药性及临床结局
一项2022年针对头颈癌的研究基于13个炎症相关基因构建了预后模型，发现高风险患者的免疫功能受到抑制，且对药物的敏感性存在差异。
创新纳米药物递送：靶向肿瘤微环境以克服耐药性
2024年的一篇综述总结了肿瘤微环境（TME）特征（如缺氧、酸性和高压）如何降低药物疗效，以及纳米载体（pH敏感型、缺氧敏感型）如何克服这些障碍。