先有鸡还是先有蛋：睡眠可能是早期症状
最顽固的局限是反向因果：疾病可能在任何人注意到记忆问题之前就已改变睡眠。一项覆盖约150万人的全国性队列发现，因睡眠障碍住院确诊的人总体痴呆风险高17%，但超额风险集中在确诊后的头五年（风险高35%），五年后则消失[3]。如果许多情况下睡眠障碍是痴呆正在发生的早期信号而非病因，这种模式正是预期所见。作者本人也表示，这些发现可能指向睡眠障碍是早期症状，需要更多研究来区分它是症状、危险因素，还是两者兼有[3]。
同样的担忧也影响其他队列。在一项针对50岁及以上英国成年人的10年分析中，研究者特意排除了已表现出认知障碍的人，以减少反向因果带来的偏倚，因为临床前痴呆症状可能改变睡眠和活动习惯[5]。这种排除有帮助，但只是部分修正：细微的疾病过程可能在检测发现障碍之前很久就已开始，因此仍可能残留一些污染。
人与人之间的其他差异，以及睡眠测量的时点
即使没有反向因果，睡眠差的人在教育、健康状况、心理健康、收入等许多方面也与睡眠好的人不同，其中一些因素同样影响痴呆风险。纵向研究比一次性横断面调查更稳健，但仍无法完全解释这种残余混杂[1]。上述队列调整了年龄、性别、日历年份、50岁时教育程度以及躯体和精神疾病，但调整永远不完整[3]。
第二个不那么明显的问题是暴露如何定义。一篇对最新观察性痴呆队列的综述发现，116项研究中有84项（72%）比较的是随访开始时已具有某暴露的人与没有该暴露的人。这种设计干预定义不清，容易引入选择偏倚，也使混杂因素调整更难[2]。该综述以身体活动为案例，而非睡眠，因此具体比例不应直接套用到睡眠研究——但这种结构性问题适用于任何以此方式测量的暴露，包括睡眠习惯。
为什么随机试验这个通常的裁决者也解决不了问题
随机对照试验是因果关系的金标准，因为随机化能平衡混杂因素，但在这一领域，它们面临高昂的经济成本、漫长的随访期以及伦理或实际限制[1]。实际上不可能把数千人随机分配到多年睡眠不足的状态，而痴呆需要数十年才发展出来。
结果是该领域依赖观察性队列，而因果基础仍不完整[1]。痴呆的多因素起源和缓慢、不均的进展使因果问题尤其困难，而目前应用于观察性数据的先进因果推断方法在使用严谨程度上差异很大——一项即将进行的系统综述旨在梳理这种差异[4]。该综述目前只是方案，因此还不能告诉我们这些方法表现如何；它表明该领域知道自己的工具箱需要审计。
什么能让因果证据更强
若干改进直接来自这些局限。用多种方式测量睡眠——自评量表结合客观多导睡眠图和活动记录仪——并跨睡眠领域观察，而非仅看临床障碍，可减少对任何单一易错测量的依赖[1]。将认知测试与基于MRI的脑结局配对，并聚焦高危亚组，可使暴露和结局都更精确[1]。
在设计层面，目标试验框架——将观察性分析结构化，以模拟能回答问题的随机试验——被提出作为克服现患暴露设计弱点、提高痴呆预防证据稳健性的方法[2]。这些都不能保证得出因果答案，但缩小了队列能展示的内容与因果所需之间的差距。
本文引用的文献
重新审视睡眠与痴呆研究中的因果推断方法
睡眠与痴呆研究中的因果推断受限于反向因果、残余混杂，以及随机试验的高成本、长随访和伦理或实际限制。
超越现患暴露设计：痴呆研究中的因果推断
最近大多数观察性痴呆队列研究（116项中的84项，72%）采用现患暴露设计，该设计存在干预定义不清、选择偏倚和混杂因素调整困难的问题，因此提出目标试验框架作为替代方案。
医院确诊的睡眠障碍与新发痴呆：一项全国性观察性队列研究
在一项覆盖1,491,276人的全国性队列中，任何睡眠障碍都与痴呆风险高17%相关，超额风险集中在头五年（高35%），五年后不显著，这与睡眠障碍可能是痴呆早期症状相符。
真实世界痴呆研究中的因果推断：一项系统综述方案
鉴于因果推断方法的实施差异很大，一项系统综述方案旨在评估这些方法在真实世界痴呆研究中应用的严谨程度，并识别相关假设和空白。
OP64 身体活动与睡眠时长对认知老化的联合关联：一项英国队列研究的纵向分析
在一项针对50岁及以上英国成年人的10年队列中，睡眠时间短与认知下降更快相关，作者指出临床前痴呆症状影响睡眠和活动行为是因果推断的一大局限。