什么是碱基编辑，它如何在这些疗法中发挥作用？
碱基编辑是一种精准的基因编辑技术，能够在不切断DNA链的情况下将一个DNA碱基转换为另一个，从而降低意外损伤的风险。在所研究的疗法中，它要么在体外（ex vivo）对患者自身的血液干细胞进行操作，随后将细胞回输体内；要么通过单次静脉注射在体内（in vivo）直接靶向肝脏。
针对镰状细胞病，BEAM-101利用腺嘌呤碱基编辑器破坏血干细胞中的基因开关，重新激活胎儿血红蛋白的生成。在26名接受治疗的患者中，这一方法使平均胎儿血红蛋白水平超过60%，并在6个月内实现红细胞中近乎普遍的表达（99.2%的F细胞），超过了抗镰状化的保护阈值[1]。针对家族性高胆固醇血症，YOLT-101和VERVE-102采用脂质纳米颗粒递送的碱基编辑器，永久性灭活肝细胞中的PCSK9基因，从而降低低密度脂蛋白胆固醇。单次输注0.6 mg/kg的YOLT-101，在24周时使PCSK9降低74%，LDL-C降低52%[5]。
安全吗？主要风险有哪些？
安全性令人鼓舞，但并非毫无风险。最严重的副作用来自为身体接受新干细胞而进行的化疗预处理，而非碱基编辑本身。在针对26名镰状细胞病患者的BEACON研究中，有一例死亡与白消安预处理导致的呼吸衰竭相关，且无严重不良事件归因于BEAM-101[1]。一项涵盖170多名血液疾病基因编辑试验患者的系统综述证实，所有严重不良事件及一例死亡均由预处理引起，而非编辑过程[6]。
在体内治疗中，副作用相对较轻。针对高胆固醇的YOLT-101试验中，最常见的问题为短暂性输液反应（83%患者）和暂时性肝酶升高（50%），未出现3级及以上不良事件，也无患者退出研究[5]。在针对T细胞白血病的BE-CAR7试验中，全部11名患者均达到缓解，但并发症包括细胞因子释放综合征（1-4级）、血细胞减少及机会性感染，其中3名患者在后续干细胞移植后出现严重病毒相关并发症[2]。这些研究中尚未报告治疗相关恶性肿瘤或经确认的有害脱靶编辑，但随访时间仍有限（中位约18个月，最长超过4年）[6]。
效果能持续多久？它们会持久吗？
这些效果似乎可持续至少1-2年，相关研究中镰状细胞病的最长随访期为18个月，白血病则为36个月。在BEACON研究中，镰状细胞病患者在移植后胎儿血红蛋白水平维持在60%以上，且未出现严重疼痛危象，其持久性观察期长达18个月[1]。从第3个月至第12个月，外周血编辑率稳定在68%-73%[1]。
对于高胆固醇患者，YOLT-101在最高剂量组中使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平持续降低，4个月时降幅达50%，24周时达52%[3][5]。非人灵长类动物的临床前数据显示，单次使用类似的碱基编辑器后，LDL-C降低效果可持续超过一年[4]。在白血病试验中，11名患者中有7名（64%）在接受后续干细胞移植后维持缓解状态3至36个月[2]。系统综述指出，部分β-地中海贫血患者的输血独立性已持续超过4年[6]。
关于这些来源
该回答基于6篇经同行评审的研究——发表于2023年至2026年间，其中5篇为2024年或之后发表，4篇发表于Q1期刊，累计被引用61次——这些研究是从8篇通过质量筛选的文献中选出的最具相关性的成果，而该8篇文献又源自一个包含超过5亿篇论文的数据库中所检索到的62篇论文。
本文引用的文献
基于碱基编辑技术实现镰状细胞病患者HbF强效诱导及贫血与溶血改善：来自正在进行的BEACON研究的安全性与有效性结果
在针对26名镰状细胞病患者的BEACON 1/2期试验中，BEAM-101使胎儿血红蛋白水平超过60%，在植入后消除了严重疼痛危象，并显示出长达18个月的持久疗效；其中一例死亡由白消安预处理导致，而非基因编辑所致。
通用碱基编辑的CAR7 T细胞治疗T细胞急性淋巴细胞白血病
在一项针对11名复发性T细胞白血病患者的1期研究中，碱基编辑的CAR7 T细胞使所有患者达到完全缓解，其中9人得以接受干细胞移植；7人在3至36个月后仍处于缓解状态，但病毒再激活现象较为常见。
针对杂合子家族性高胆固醇血症的碱基编辑基因疗法
在一项针对6例杂合子家族性高胆固醇血症患者的中期分析中，单次输注0.6 mg/kg的YOLT-101后1个月，PCSK9水平降低75.8%，LDL-C水平降低48.9%，且未出现3级及以上不良事件。
VERVE-101：一种基于CRISPR的基因编辑疗法，有望降低HeFH患者的LDL-C和PCSK9水平
这篇关于VERVE-101在10名HeFH患者中开展的heart-1试验的综述报告称，试验测试了亚治疗剂量和治疗剂量，非人灵长类动物的LDL-C降低效果持续超过一年；中期人体研究结果已在2023年美国心脏协会（AHA）年会上公布。
体内碱基编辑基因疗法治疗杂合子家族性高胆固醇血症：一项1期试验。
在一项针对YOLT-101治疗杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）的1期试验中（共6例患者），单次给予0.6 mg/kg剂量后，第24周时PCSK9持续降低74.4%，LDL-C降低52.3%，且未出现3级及以上不良事件。
镰状细胞病与β-地中海贫血的基因编辑疗法：临床疗效与安全性的系统评价
这项针对镰状细胞病和β-地中海贫血基因编辑试验中170多名患者的系统综述发现，89%至100%的患者实现了输血独立（TDT），≥97%的患者未出现血管闭塞危象（SCD）；严重不良事件由预处理引起，而非基因编辑本身。