“究竟什么是体内CRISPR疗法，它与其他基因疗法有何不同？”
体内CRISPR疗法是指将基因编辑工具直接递送至患者体内（通常通过静脉输注），以编辑体内的细胞——最常见的是肝细胞。这与体外疗法不同：后者需从患者体内取出细胞，在实验室完成编辑后再输回体内。递送载体通常是脂质纳米颗粒（LNP），与mRNA新冠疫苗采用相同技术，能够包裹CRISPR组件（Cas9蛋白或其mRNA以及引导RNA），并将其安全运送至靶细胞[3][10]。进入细胞后，CRISPR系统会在DNA上进行精准切割，从而永久性地关闭致病基因或修复突变。
关于安全性和持久性，人类数据目前显示了什么？
最直接的人体证据来自NTLA-2001针对转甲状腺素蛋白淀粉样变性的一期临床试验。这是一种危及生命的疾病，错误折叠的蛋白质会积聚在神经和心脏中。在六名患者中，单次输注仅引起轻微副作用，并导致靶蛋白呈剂量依赖性减少：第28天时，低剂量组减少52%，高剂量组减少87%[11]。这是首个在人体内进行的CRISPR疗法研究，尽管随访时间较短，但已证明该方法可在人体中安全起效。研究者指出，临床前研究显示单次给药后TTR基因可实现持久敲除[11]。
对于其他病症，人体试验才刚刚起步。针对PCSK9基因以降低低密度脂蛋白胆固醇的VERVE-101，已完成灵长类动物研究，并计划于2022年年中启动人体试验[1][5]。在这些灵长类研究中，单次给药可使低密度脂蛋白胆固醇降低68%，效果持续整整一年，仅出现一过性、可自行恢复的肝酶升高[1][5]。重要的是，没有证据表明该基因编辑会传递给后代——接受治疗的雄性灵长类动物的精子样本未检测到编辑痕迹，而接受治疗的雌性小鼠所生的436只后代中，无一携带该编辑[1]。这解决了关于生殖系编辑的一个关键安全性问题。
当前证据有哪些局限性，还存在哪些风险？
最大的差距在于长期人体数据。NTLA-2001试验仅报告了28天的结果，而VERVE-101的灵长类动物数据虽延长至476天，但仍未覆盖人类整个生命周期[1][11]。其疗效在多年间的持久性尚不明确。例如，在基于AAV的血友病基因治疗相关领域，美国食品药品监督管理局要求提供两年数据后才考虑批准，因为部分患者在12个月后治疗效果出现下降[3]。这凸显出，即使早期结果令人鼓舞，仍需更长时间的随访。
另一个担忧是脱靶编辑——即对基因组其他部分造成非预期的改变。本研究采用了全面的基因组评估方法，在细胞和动物模型中未发现非预期编辑的迹象[4]，但在人类中检测罕见的脱靶事件仍具挑战性。一篇综述的作者指出，"需要更先进的研究工具来检测脱靶效应"[3]。此外，递送方法本身可能引起暂时性副作用：多项灵长类动物研究显示出现一过性肝酶升高[1][2][4]，虽然这些指标无需干预即可恢复，但在人类应用中仍需监测。最后，针对镰状细胞病和β-地中海贫血的离体CRISPR疗法（在体外编辑细胞）已显示出长达6年的持续疗效，但这类疗法伴随不同的风险特征，包括需要类似化疗的预处理方案[6][7][8][9]。
关于这些来源
该答案基于11篇经同行评审的研究——发表于2021年至2025年间，其中5篇为2024年及以后发表，11篇发表于Q1期刊，累计被引用1745次——这些研究是从15篇通过质量筛选的文献中选出的最具相关性的成果，而后者又源自一个包含超过5亿篇论文的数据库中所检索到的59篇文献。
本文引用的文献
一项针对非人灵长类和小鼠模型的实验性单疗程CRISPR碱基编辑疗法靶向<i>PCSK9</i>的有效性与安全性
在非人灵长类动物中，单次给予VERVE-101（针对PCSK9的体内CRISPR碱基编辑疗法）可使肝脏基因编辑率达到70%，血液PCSK9蛋白水平降低83%，低密度脂蛋白胆固醇降低69%，且效果持续长达476天；在精子或后代中未检测到生殖系编辑。
摘要17013：CTX320：一种在研的体内CRISPR疗法，单次给药即可高效持久降低非人灵长类动物的脂蛋白(a)水平
在非人灵长类动物中，单次给予CTX320（一种体内CRISPR靶向Lp(a)的药物）可使血浆Lp(a)水平较基线降低高达94%，且效果持续至第224天；一过性肝酶升高在14天内恢复正常。
澳大利亚临床基因技术：夯实基础，稳步前行
一篇关于澳大利亚基因治疗的综述指出，尽管体内CRISPR技术已进入人体试验阶段（例如用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性），但长期安全性和持久性数据仍然缺乏，且需要更好的工具来检测脱靶效应。
摘要16908：CTX310：一种研究性<i>体内</i>CRISPR疗法，单次给药即可高效持久降低非人灵长类动物的ANGPTL3蛋白及甘油三酯水平
在非人灵长类动物中，单次给予CTX310（体内CRISPR靶向ANGPTL3）可实现高达71%的肝脏编辑效率，使ANGPTL3蛋白水平降低86%，甘油三酯水平降低64%，且效果持续超过32周；未检测到非预期的基因组变化。
摘要11274：VERVE-101——一种靶向PCSK9的在研单疗程基因编辑药物——在非人灵长类动物中持久且强效地降低PCSK9和LDL-C浓度
在43只非人灵长类动物中，单次注射VERVE-101（靶向PCSK9）一年后，血液中PCSK9水平降低89%，LDL胆固醇水平降低68%；在经治疗的雄性动物精子样本中未发现基因编辑痕迹。
使用exagamglogene autotemcel纠正无效红细胞生成并对输血依赖型β-地中海贫血患者带来持久临床获益
在一项针对exa-cel（用于输血依赖型β-地中海贫血的离体CRISPR疗法）的3期试验中，56名患者中有98%实现了平均41.4个月的输血独立性，基因编辑稳定且铁代谢恢复正常；安全性方面与预处理方案一致。
长期随访表明，exagamglogene autotemcel 对伴有复发性血管闭塞危象的镰状细胞病具有持久的临床获益：CLIMB SCD-121 研究的最终结果
在一项已完成的使用exa-cel治疗镰状细胞病的3期试验中，45名可评估患者中有91%在至少12个月内未出现严重血管闭塞危象，平均无VOC持续时间为35.3个月；同时观察到稳定的基因编辑效果及生活质量的改善。
Exagamglogene Autotemcel 为严重镰状细胞病患者带来持久的临床获益
在一项针对exa-cel治疗镰状细胞病的3期试验中，40名可评估患者中有90%在至少12个月内未出现严重血管闭塞危象，平均无VOC持续时间为29.3个月；同时观察到稳定的基因编辑效果及溶血标志物的改善。
Exagamglogene Autotemcel 为输血依赖性β-地中海贫血患者带来持久的临床获益
在一项针对输血依赖性β-地中海贫血的exa-cel 3期试验中，52名可评估患者中有94%实现了长达5年的输血独立性，基因编辑稳定且血红蛋白水平恢复正常；未出现死亡或恶性肿瘤病例。
体内LNP-CRISPR方法用于血友病的治疗
一项关于LNP-CRISPR治疗血友病方法的综述指出，非病毒LNP递送比病毒载体更安全，且临床前研究显示其具有充分且可持续的治疗效果，支持其作为有效治疗选择的潜力。
CRISPR-Cas9体内基因编辑治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性
在NTLA-2001（针对转甲状腺素蛋白淀粉样变性的体内CRISPR疗法）的首个人体1期试验中，6名患者仅出现轻度不良事件，第28天时血清TTR蛋白呈剂量依赖性降低，低剂量组降幅为52%，高剂量组为87%。