TCR疗法治疗实体瘤的安全性如何？
TCR疗法相对安全，其副作用可控且严重程度低于血癌治疗。一项针对566名实体瘤患者的荟萃分析显示，仅3.8%的患者出现重度（3级或以上）细胞因子释放综合征（CRS，一种常见的免疫过度反应），而重度神经毒性发生率仅为2.1%[2]。相比之下，接受类似细胞疗法的血癌患者出现这些并发症的比例显著更高（重度CRS为7.3%，重度神经毒性为13.9%）[2]。在规模最大的单中心试验中——一项针对52名滑膜肉瘤患者的2期研究——71%的患者出现不同程度的CRS，但仅有一例为重度（3级），且未发生治疗相关死亡[1]。一项针对8名晚期实体瘤患者的早期小型研究报告仅出现一例3级CRS，且未观察到神经毒性[3]。即便在HIV治疗的不同背景下，一项针对8名受试者的TCR样疗法1期试验也未发现严重不良事件，仅出现轻微副作用[4]。这些研究传递的一致信息是：严重免疫反应并不常见，且通常可控。
TCR疗法能否产生持久的应答？
持久缓解是可能的，但并非必然，其效果取决于癌症类型以及疗法对肿瘤的靶向程度。支持持久性的最强证据来自2期SPEARHEAD-1试验：52名晚期滑膜肉瘤患者接受单次afami-cel输注后，中位随访32.6个月（近3年）时，37%的患者肿瘤缩小或消失（总缓解率），且缓解具有持久性[1]。在一项引人注目的病例报告中，一名转移性胰腺癌患者接受了靶向突变蛋白（KRAS G12D）的TCR治疗，肿瘤体积缩小72%，且效果在6个月时仍持续，工程化T细胞在此期间始终在血液中维持高水平[5]。一项针对8名重度经治患者的小型多中心研究显示，缓解率达50%，中位无事件生存期为7个月，但随访时间较短（9个月）[3]。然而，荟萃分析为这种乐观情绪降温：在所有实体瘤患者中，总缓解率仅为20.1%，临床获益（缓解或疾病稳定）为62.6%[2]。因此，尽管部分患者实现了持久缓解，但仍有大量患者完全无效。
哪些患者最可能受益？
证据表明，当疗法针对特定的癌症驱动抗原，且已知患者的肿瘤类型对该疗法敏感时，治疗效果更佳。荟萃分析显示，靶向NY-ESO-1抗原的TCR疗法产生应答的几率是其他靶点的两倍[2]。Afami-cel的2期试验仅纳入肿瘤表达MAGE-A4抗原且具有HLA-A*02免疫类型的患者，在滑膜肉瘤中实现了39%的应答率[1]。胰腺癌案例之所以成功，是因为TCR靶向了该癌症的常见驱动因子KRAS G12D突变[5]。相反，荟萃分析发现，实体瘤的总体应答率（20.1%）远低于血液癌症（75.4%），这意味着许多实体瘤患者无法产生应答[2]。一项针对TP53、KRAS和CEA抗原的小型研究（仅8名患者）显示50%的应答率，但样本量过小，无法推广[3]。简而言之，最佳候选者是那些肿瘤表达明确可靶向抗原且具有相容免疫类型（HLA）的患者，但即便如此，应答也并非必然。
关于这些来源
该回答基于5篇经同行评审的研究——发表于2022年至2026年间，其中2篇为2024年及以后发表，5篇均来自Q1期刊，累计被引用686次——这些研究是从57篇论文中筛选出的5篇通过质量审查的文献中选出的，而57篇论文则源自一个涵盖超过5亿条记录的数据库。
本文引用的文献
Afamitresgene autoleucel 用于治疗晚期滑膜肉瘤和黏液样圆细胞脂肪肉瘤（SPEARHEAD-1）：一项国际性、开放标签的2期试验
在一项针对52例晚期滑膜肉瘤或黏液样圆细胞脂肪肉瘤患者的2期试验中，afami-cel实现了37%的总缓解率，且缓解持久（中位随访32.6个月），未出现治疗相关死亡，表明TCR疗法可安全地靶向实体肿瘤。
摘要2764：CAR T细胞与TCR疗法在实体瘤中的安全性与有效性：一项系统综述与荟萃分析，并与血液恶性肿瘤中用于首次FDA批准的五项II期试验进行比较
一项针对566名接受CAR T或TCR治疗的实体瘤患者的荟萃分析显示，严重CRS发生率仅为3.8%，严重神经毒性发生率为2.1%，但总体缓解率仅为20.1%——低于血液癌症的75.4%。
T细胞受体细胞疗法在晚期实体恶性肿瘤中的早期应用经验：一项多中心安全性与有效性分析。
在一项针对8名经过大量预治疗的晚期实体瘤患者的小型多中心研究中，TCR疗法实现了50%的客观缓解率和75%的疾病控制率，仅出现一例3级细胞因子释放综合征（CRS），且未观察到神经毒性。
AGT103-T自体T细胞疗法在HIV感染一期试验中的安全性与耐久性
一项针对AGT103-T（一种针对HIV的TCR样疗法）的1期试验在8名参与者中未发现严重不良事件，基因修饰细胞在血液中持续存在至少6个月，且Gag特异性T细胞反应增强了9至300倍。
新抗原T细胞受体基因治疗在胰腺癌中的应用
一名接受靶向突变KRAS G12D的TCR治疗的转移性胰腺癌患者，肿瘤缩小72%并持续6个月，且工程化T细胞在血液中维持高水平。