什么是体内CRISPR，以及规模化为何重要？
体内CRISPR是指在人体内直接编辑基因，而非将细胞取出、在实验室中编辑后再回输（即体外编辑）。规模化意味着从治疗少数携带超罕见突变的患者，扩展到治疗心脏病、糖尿病或癌症等常见疾病。如果体内CRISPR只能修复百万分之一的基因错误，那它虽堪称科学奇迹，却只是公共卫生领域的注脚。但若能降低胆固醇或改造免疫细胞对抗实体瘤，它将成为重磅工具。现有证据表明，这两条路径正在同时开启。
罕见病概念验证已获有力证据——但这远非上限
两项里程碑式的临床试验证明，体内CRISPR技术可用于治疗人类罕见疾病。在第一项试验中，单次输注NTLA-2001（一种携带CRISPR机制的脂质纳米颗粒）使转甲状腺素蛋白淀粉样变性（一种致命的神经和心脏疾病）患者体内致病蛋白TTR平均降低87%[8]。在第二项试验中，针对遗传性血管性水肿的类似疗法（NTLA-2002）将所有剂量组的每月肿胀发作次数减少95%，其中最高剂量组的目标蛋白降低95%[1]。两项试验均仅报告了轻微副作用。这些研究规模较小（分别涉及6名和10名患者），但验证了概念：单次注射即可永久编辑肝脏中的致病基因，并带来显著的临床获益。批评者可能会指出这些仍属罕见疾病，但该递送平台——靶向肝脏的脂质纳米颗粒——正是目前用于治疗常见疾病的同一技术。
重大飞跃：攻克高胆固醇等常见疾病
体内CRISPR技术能够应用于常见疾病的最直接证据，来自2021年一项针对PCSK9基因的灵长类动物研究。PCSK9是一种调控低密度脂蛋白（即“坏”胆固醇）的基因。通过单次输注携带CRISPR碱基编辑器（一种更精准的版本，可改变单个DNA字母）的脂质纳米颗粒，肝脏中的PCSK9蛋白水平降低了约90%，低密度脂蛋白胆固醇水平随之下降约60%，且这一效果至少稳定维持了8个月[3]。这种“一次性治愈”方案，针对的是全球数亿人受影响的疾病。2025年的一项综述证实，针对高甘油三酯（另一种常见脂质代谢紊乱）的CRISPR疗法CTX310（靶向ANGPTL3基因）正在研发中，并指出“体内CRISPR编辑有望实现一次性终身纠正”[5]。罕见病试验中使用的同一脂质纳米颗粒递送系统在此被重新利用，这大幅降低了监管和生产制造的门槛。
癌症与更广阔的天地：应用领域不断拓展
体内CRISPR技术也开始进军癌症领域，不过目前主要停留在临床前模型阶段。一项研究利用细菌纳米囊泡将CRISPR直接递送至小鼠肿瘤相关巨噬细胞中，将其从促肿瘤状态重编程为杀肿瘤状态，从而抑制肿瘤生长[2]。另一项研究则通过CRISPR激活名为OR7A10的基因，改造出CAR-NK细胞（一种免疫细胞疗法），在乳腺癌小鼠模型中实现了100%的完全缓解率[4]。尽管这些仍属动物实验，但已证明该平台可适配不同细胞类型和递送方式。2024年的一篇综述总结道："尽管大量正在进行的临床试验聚焦于离体基因编辑，但近期研究凸显了体内基因编辑的治疗潜力"[7]。癌症治疗面临的核心挑战在于递送——如何将CRISPR系统精准送入实体瘤内的靶细胞而不损伤健康组织——不过递送系统（脂质纳米颗粒、AAV载体、细菌囊泡）的进展十分迅速[6]。
关于这些来源
该回答基于8篇经同行评审的研究——发表于2021年至2026年间，其中6篇为2024年及以后发表，5篇发表于Q1期刊，累计被引用2337次——这些研究是从15篇通过质量筛选的文献中选出的最具相关性的成果，而后者又源自从超过5亿篇论文的数据库中检索到的82篇文献。
本文引用的文献
CRISPR-Cas9体内基因编辑
NTLA-2002（体内CRISPR疗法）治疗遗传性血管性水肿的1期试验：单次给药使10名患者的靶蛋白水平降低高达95%，月发作率减少95%，且未出现严重不良事件。
携带CRISPR-Cas9工具的细菌原生质体衍生纳米囊泡重新教育肿瘤相关巨噬细胞，以增强癌症免疫治疗
开发了细菌纳米囊泡，可将CRISPR-Cas9递送至小鼠肿瘤相关巨噬细胞，将其重编程为抗肿瘤的M1表型，从而抑制肿瘤生长。
体内CRISPR碱基编辑PCSK9可持久降低灵长类动物的胆固醇水平
在非人灵长类动物中，单次输注携带靶向PCSK9的CRISPR碱基编辑器的脂质纳米颗粒，实现了约90%的蛋白质敲低，并使低密度脂蛋白胆固醇降低约60%，效果持续至少8个月。
OR7A10 GPCR工程化改造增强CAR-NK疗法对抗实体瘤的效果。
通过体内CRISPR激活筛选在CAR-NK细胞中鉴定出OR7A10；将该GPCR工程化导入CAR-NK细胞后，在乳腺癌原位小鼠模型中实现了100%的完全缓解。
抑制血管生成素样蛋白3作为管理高甘油三酯血症的靶点。
综述了针对高甘油三酯血症的ANGPTL3抑制策略，指出基于CRISPR的疗法（CTX310）有望实现一次性终身纠正，但尚需三期临床试验的安全性和有效性数据。
CRISPR/Cas系统在疾病治疗中的进展
针对CRISPR/Cas系统在疾病治疗中的应用进行全面综述，指出递送系统性能与脱靶效应是其在体内应用中的关键障碍。
用CRISPR/Cas基因组编辑革新体内治疗：突破、机遇与挑战
对体内CRISPR/Cas疗法的综述，重点强调了近期临床前及临床试验的前景，同时指出了在特异性、递送方式及临床可转化性方面面临的挑战。
CRISPR-Cas9体内基因编辑治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性
NTLA-2001（体内CRISPR疗法）治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性的1期试验：单次给药后第28天，6名患者血清TTR蛋白水平最多降低87%，且仅出现轻微不良事件。