慢性炎症究竟如何损伤脑细胞？
慢性炎症通过多种明确的分子通路对神经元造成损伤。其中一个关键机制是cGAS-STING通路，当脑细胞内部受损线粒体泄漏DNA时，该通路会被激活。在阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症和多发性硬化症患者的人脑组织中，STING蛋白的水平远高于健康大脑，并且特别集中在β-淀粉样蛋白和α-突触核蛋白等毒性蛋白聚集体附近[1]。这表明，原本用于对抗感染的炎症机制，正被大脑自身的受损成分所触发，从而对神经元造成附带损伤。
另一条关键通路涉及NLRP3炎症小体——一种类似警报系统的蛋白质复合物。在暴露于氯化铝（阿尔茨海默病模型）的大鼠中，NLRP3的激活导致炎症信号增加2-3倍，并释放出gasdermin D蛋白，这种蛋白能在细胞膜上打孔，引发一种称为细胞焦亡的剧烈细胞死亡形式[2]。当给这些大鼠喂食天然化合物丁香酚时，它阻断了TLR4/MyD88/NF-kB信号通路，降低了NLRP3的激活，并显著改善了它们的记忆和行为[2]。这表明炎症不仅存在，而且正在主动杀死脑细胞。
炎症还会扰乱大脑中的铁代谢。当小胶质细胞（大脑的免疫细胞）长期被激活时，它们会释放炎症信号，导致铁在大脑细胞中积累。过量的铁会产生活性氧，损害蛋白质、DNA和细胞膜，从而形成炎症加剧与细胞死亡增多的恶性循环[5]。
动物研究揭示了哪些因果关系？
动物研究提供了最有力的证据，表明炎症不仅伴随神经退行性病变，更是其诱因。在2023年一项里程碑式的研究中，研究人员通过基因工程使小鼠小胶质细胞中的cGAS-STING信号通路过度活跃。这些小鼠出现了与衰老大脑相同的炎症性小胶质细胞状态，并表现出明显的神经退行性病变和记忆损伤——这证明仅激活这一条炎症通路就足以导致脑损伤[6]。当研究人员阻断STING信号后，炎症消退，脑功能也随之改善[6]。
在帕金森病小鼠模型（使用神经毒素MPTP）中，天然抗炎化合物新橙皮苷的治疗使NF-κB和MAPK炎症通路的激活程度降低了约50%，从而阻止了多巴胺能神经元的死亡，并改善了小鼠的正常运动能力[3]。类似地，在暴露于毒素微囊藻毒素-LR 60天的斑马鱼中，鱼类出现了运动缺陷和焦虑样行为，同时多巴胺及其代谢物减少了40-60%。这一过程由小胶质细胞通过MyD88/NFκB通路激活所驱动，而阻断MyD88则阻止了神经退行性病变的发生[7]。
即使在CLN1疾病（一种致命的神经退行性疾病）的小鼠模型中，长期使用大麻二酚（CBD）治疗也能将星形胶质细胞增生和小胶质细胞增生的标志物减少约30-40%，尽管它未能完全阻止神经元损失或癫痫发作[4]。这表明，虽然炎症是一个主要驱动因素，但在每种疾病中它可能并非唯一因素。
靶向炎症真的能治疗或预防神经退行性疾病吗？
大量证据表明，阻断特定的炎症通路可能延缓或预防神经退行性病变。在针对衰老小鼠的研究中，阻断STING信号通路不仅减轻了脑部炎症，还改善了认知功能[6]。在铝诱导的阿尔茨海默病样病理模型大鼠中，化合物丁香酚阻断了NLRP3炎症小体和gasdermin D，减少了神经元死亡，并将记忆恢复至接近正常水平[2]。这些结果令人振奋，目前已有数项临床试验正在测试抗炎药物对阿尔茨海默病和帕金森病的疗效。
然而，情况并非如此简单。慢性炎症是一个复杂的网络——仅阻断某一条通路可能不够，时机也至关重要。例如，在CLN1小鼠模型中，大麻二酚虽能减轻炎症，却未能阻止神经元死亡，这表明当炎症显现时，部分损伤可能已不可逆转[4]。此外，炎症在短期内具有保护作用；完全抑制炎症可能使大脑易受感染。最有前景的策略或许是靶向特定炎症通路（如cGAS-STING或NLRP3），而非使用广谱抗炎药物[1][6]。
生活方式因素同样起着作用。肠道微生物群通过“肠-脑轴”影响大脑炎症——当肠道屏障因慢性炎症而变得通透时，细菌产物会进入血液，引发全身性炎症，进而可能穿过血脑屏障[8]。这意味着，饮食、运动以及压力管理——这些都会影响肠道健康和全身性炎症——可能在数十年间对大脑健康产生实际影响。
本文引用的文献
STING触发的中枢神经系统炎症在人类神经退行性疾病中的作用
在阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症和多发性硬化症的组织中，脑内皮细胞和神经元内的STING蛋白水平升高，尤其在毒性蛋白聚集体附近更为显著；此外，棕榈酸会引发培养脑细胞中的线粒体应激和DNA泄漏。
丁香酚在氯化铝诱导的阿尔茨海默病大鼠中的神经保护作用：对TLR4/MyD88/NF-kB及NLRP3炎症小体/消皮素D信号通路作用的探讨。
在铝暴露的大鼠中，丁香酚阻断了TLR4/MyD88/NF-kB和NLRP3/gasdermin D通路，从而减轻炎症并改善记忆与行为。
口服新橙皮苷通过抑制炎症反应和调节肠道菌群，减轻MPTP诱导的小鼠神经退行性病变
新橙皮苷通过抑制NF-κB和MAPK炎症通路并调节肠道菌群，减轻了MPTP处理小鼠的运动障碍和神经损伤。
慢性大麻二酚在自然发生的神经炎症、神经退行性变及自发性癫痫小鼠模型中的作用
在CLN1小鼠模型中，长期使用大麻二酚（CBD）治疗减轻了星形胶质细胞增生和小胶质细胞增生，但未能阻止神经元损失或癫痫发作，这表明炎症并非唯一的驱动因素。
铁、神经炎症与神经退行性病变
促炎细胞因子会改变铁调节蛋白，导致铁离子在大脑细胞中积聚，并生成活性氧物质，从而损伤神经元。
cGAS–STING通路驱动衰老相关的炎症和神经退行性病变。
阻断老年小鼠体内的STING信号通路可减轻炎症并改善认知功能；而激活小胶质细胞中的cGAS则足以引发神经退行性病变和记忆丧失。
微囊藻毒素-LR通过MyD88依赖性神经炎症诱导斑马鱼（Danio rerio）多巴胺能神经元变性。
斑马鱼暴露于微囊藻毒素-LR后，通过MyD88/NFκB驱动的微胶质细胞激活，导致运动缺陷及多巴胺减少40-60%；而松果菊苷可阻断这一通路。
肠道微生物通过系统性慢性炎症与大脑相互作用：对神经炎症、神经退行性变及衰老的影响
肠道微生物群引发的系统性慢性炎症可破坏血脑屏障，导致阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化症中的神经炎症及神经退行性病变。