血脑屏障究竟如何阻挡药物？
血脑屏障是大脑血管内壁上紧密排列的一层内皮细胞。这些细胞通过所谓的紧密连接（本质上相当于分子拉链）相互连接，几乎能阻止所有物质从细胞间隙穿过[3][5]。只有非常小的脂溶性分子（如氧气和某些麻醉剂）才能直接通过细胞膜；大多数药物要么体积过大，要么化学性质不符，无法穿透[5]。这意味着对于绝大多数治疗性分子——包括抗体、基因疗法以及许多常规化疗药物——血脑屏障几乎是一道不可逾越的屏障[9]。
这道屏障极为高效，能阻挡超过98%的小分子药物以及几乎所有大分子药物进入大脑[3][9]。这并非缺陷——它是在进化中形成的，旨在保护大脑免受血液中毒素和病原体的侵害。然而，这也为治疗脑肿瘤、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症及其他中枢神经系统疾病带来了巨大难题[2][5]。正如一篇综述所言，血脑屏障“使中枢神经系统疾病的药物治疗变得复杂，因为大多数化学药物和生物制剂都无法进入大脑”[3]。
哪些策略真正有效，能让药物穿过血脑屏障？
研究人员已开发出多种颇具前景的方法，其中最为先进的两种技术，要么通过暂时打开血脑屏障，要么通过劫持大脑自身的运输系统来发挥作用。聚焦超声是一种非侵入性技术，利用声波在目标区域短暂且安全地打开血脑屏障，使药物得以进入[1][10]。另一种方法则采用“肽穿梭体”——即能够附着在血脑屏障上天然运输受体（如转铁蛋白受体）上的短蛋白片段，并通过一种称为受体介导的转胞吞作用[7][9]，将药物载荷运送过去。这与大脑用来摄取铁等必需营养物质的机制相同。
纳米颗粒是另一个重要进展领域。这些微小的颗粒通常由聚合物、脂质或金制成，可被设计用于携带药物，并在其表面修饰靶向分子[4][11]。例如，一项研究发现，在实验室模型中，包被转铁蛋白（一种能与转铁蛋白受体结合的蛋白质）的金纳米颗粒展现出最强的穿越血脑屏障能力，而相同尺寸的裸纳米颗粒几乎无法通过[8]。关键在于，纳米颗粒的尺寸、表面涂层和靶向配体都至关重要：13纳米的转铁蛋白包被颗粒效果最佳，而80纳米和120纳米的未包被颗粒则会导致屏障损伤且穿透能力极差[8]。
这些方法有哪些局限性和风险？
尽管取得了进展，但没有任何单一策略是万能灵药。许多技术仍处于早期临床测试阶段，且各有取舍。例如，聚焦超声需要专用设备，且只能暂时打开血脑屏障——药物递送的时间窗口仅限数小时[1]。基于纳米颗粒的递送面临制造一致性、潜在毒性等挑战，此外，人体免疫系统可能在纳米颗粒抵达大脑前就将其清除[4][11]。即使是受体介导的转胞吞作用也可能效率低下：药物载体可能被困在大脑内皮细胞（溶酶体）中，无法释放到脑组织内，或者可利用的受体数量过少，难以承载治疗剂量[6]。
另一个复杂之处在于，血脑屏障本身在疾病状态下也会发生变化。在中风、多发性硬化症以及某些脑肿瘤等疾病中，血脑屏障可能变得通透性增加，这看似有利于药物递送[5]。然而，这种通透性变化难以预测，且可能让有害物质与药物一同进入大脑，从而引发炎症或脑水肿[5]。关键在于，尽管血脑屏障是一道难以逾越的屏障，但并非不可攻克——要安全有效地将药物递送入脑，需要针对特定疾病和药物匹配相应的递送策略，而这仍是一个活跃的研究领域[1][9][10]。
本文引用的文献
改善药物递送穿越血脑屏障治疗胶质母细胞瘤的策略
血脑屏障和肿瘤微环境是胶质母细胞瘤治疗的主要障碍；目前正在开发聚焦超声、纳米颗粒和抗体-药物偶联物等策略来克服这些障碍。
穿越血脑屏障的药物递送：神经系统疾病治疗的新策略
BBB的生理特性极大地限制了中枢神经系统药物的递送；本文综述了基于物理、生物、化学及纳米颗粒的策略以克服这一障碍。
血脑屏障：结构、调控与药物递送
血脑屏障阻断了超过98%的小分子药物和几乎所有生物制剂；新兴策略包括被动转胞吞作用、鼻内给药、配体偶联以及刺激触发式屏障开放。
穿越血脑屏障：纳米颗粒技术在神经肿瘤药物递送中的进展
纳米颗粒（如聚合物、脂质体、金纳米颗粒、树枝状大分子等）可通过细胞旁路转运、载体介导转运及胞吞转运作用，改善药物向脑肿瘤的递送效率。
当前增强药物穿越血脑屏障递送的策略
BBB是一个扩散屏障，只有极小的分子才能穿过；在中风和阿尔茨海默病等疾病中，该屏障可能变得通透，这一特性可被利用于药物递送。
通过调节血脑屏障上的转胞吞作用促进药物递送入脑。
一种利用膜融合绕过内吞作用并增强外排作用的混合细胞膜包被纳米载体，在模型中显著提升了光热剂（CuS）向脑胶质瘤的递送效率。
用于血脑屏障药物递送的多肽穿梭体
肽穿梭体能够靶向血脑屏障的天然运输机制（例如受体介导的转胞吞作用），从而增加无法自主穿越该屏障的药物的递送效率。
基于微流控微生理模型理解药物纳米载体与血脑屏障的相互作用
使用微流控血脑屏障模型研究发现，转铁蛋白包被的13纳米金纳米颗粒表现出最强的血脑屏障穿透能力且对屏障损伤最小，而较大的裸纳米颗粒（80–120纳米）则导致功能障碍。
穿越血脑屏障递送治疗药物的策略
受体介导的胞吞转运、嗜神经病毒、纳米颗粒和外泌体等非侵入性策略正在被评估用于中枢神经系统药物递送，其中部分已进入临床试验阶段。
克服血脑屏障实现药物向大脑递送。
策略包括局部递送（对流增强、植入物）、载体封装（病毒、外泌体、纳米颗粒）以及血脑屏障调节（聚焦超声、受体介导递送）。
纳米技术在药物递送中的应用：血脑屏障开发概述
纳米颗粒（如金纳米颗粒、聚合物纳米颗粒）被用作纳米载体，用于靶向脑部药物递送，相比传统方法具有优势，但在安全性和有效性方面仍面临挑战。