为什么TCR疗法在实体瘤中的效果远不如在血癌中？
核心问题在于，TCR疗法尚未证明能够可靠地缩小实体肿瘤。一项涵盖1250名患者的大型荟萃分析发现，针对实体肿瘤的过继细胞疗法的客观缓解率（完全缓解加部分缓解）仅为20.1%，而在血液癌症中这一比例为75.4%[1]。两者之间存在巨大差距——大约四分之三的血液癌症患者有效，但实体肿瘤患者中仅有五分之一有效。同一项研究还发现，尽管TCR疗法在实体肿瘤中的表现优于CAR-T细胞（优势比为3.1，即有效概率约为三倍），但总体缓解率仍然较低[1]。这表明，即使是表现更佳的TCR疗法，对大多数实体肿瘤患者而言也远未达到足够有效的水平。
疗效不佳的一个关键原因在于实体瘤的生物学复杂性。它们具有免疫抑制性微环境，会主动抑制T细胞功能，同时高度异质——同一肿瘤内不同细胞可能表达不同的靶点[2]。TCR仅能在肿瘤细胞通过HLA分子呈递靶点时才识别该靶点，而许多实体瘤细胞会下调甚至完全丢失这些HLA分子——这种耐药机制被称为HLA杂合性缺失[2]。这意味着，即使设计出完美的TCR，也可能在许多肿瘤细胞上找不到任何可结合的靶点。
寻找安全靶点存在哪些证据缺口？
第二个重大缺口在于缺乏肿瘤特异性靶点——这些靶点往往也存在于健康组织中。TCR能够识别经HLA呈递的细胞内蛋白，这比仅识别表面蛋白的CAR-T细胞提供了更广阔的潜在靶点库[5]。然而，这也增加了脱靶毒性风险——即攻击恰好呈递相同蛋白片段的健康细胞。荟萃分析发现，虽然实体瘤患者出现细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（ICANS）等严重副作用的比例低于血液肿瘤患者（例如任意级别CRS发生率分别为33%和62.4%），但相关疗法仍会导致发热（37.4%）、低血压（18.5%）和缺氧（8.5%）等显著毒性反应[1]。这些毒性反应在TCR与CAR-T疗法之间并无差异，提示递送平台本身即存在风险[1]。
近期综述强调，该领域缺乏经过验证且真正肿瘤特异性靶点的可靠研发管线[2][5]。目前大多数靶点（如NY-ESO-1，其在荟萃分析中显示出更优应答率，比值比为2.0）均为癌-睾丸抗原，这类抗原在正常睾丸组织中也有表达，导致治疗窗口狭窄[1][5]。若无法发现更优靶点，误伤健康器官的风险仍将是TCR疗法进入更大规模后期试验的主要障碍。
关于这些来源
该回答基于5篇经同行评审的研究——发表于2022年至2026年间，其中3篇为2024年及以后发表，4篇发表于Q1期刊，累计被引363次——这些研究是从5篇通过质量筛选的文献中选出的最具相关性的成果，而该筛选过程又源自从超过5亿篇论文数据库中检索到的73篇文献。
本文引用的文献
摘要2764：CAR T与TCR疗法在实体瘤中的安全性与有效性：一项系统综述与荟萃分析，并与用于这些药物首次FDA批准的血液恶性肿瘤五项II期试验进行比较
在一项针对1,250名患者的荟萃分析中，过继细胞疗法在实体瘤中的客观缓解率仅为20.1%，而在血液癌症中为75.4%，不过TCR疗法在实体瘤中的应答几率是CAR-T的3.1倍。
突变选择性T细胞受体疗法用于实体瘤。
本综述指出了TCR疗法在实体瘤中面临的主要障碍：瘤内异质性、免疫抑制微环境、脱靶毒性以及通过HLA杂合性缺失产生的耐药性。
新一代多靶点CAR与STAb-T免疫治疗药物：NEXT CART联盟作为克服当前局限性的合作努力
该联合体观点概述了T细胞疗法当前的局限性，包括对异体产品的需求、多靶点策略的必要性，以及需更深入理解肿瘤微环境对疗效的影响。
一个用于同时去除TCRα/β的通用平台，能够实现更安全、更有效的TCR疗法及自身免疫建模。
基于CRISPR的平台可同时去除内源性TCR两条链，在T细胞中实现了超过90%的敲除效率，提升了转基因TCR的表达与功能，并在小鼠模型中增强了肿瘤清除能力，同时预防了移植物抗宿主病。
实体瘤中的TCR工程化T细胞疗法：现状与展望
本综述总结了TCR-T细胞在实体瘤中的临床结果，强调了其更广泛的靶点库（细胞内抗原），同时也指出了包括毒性评估和抗原逃逸等耐药机制在内的挑战。