TCR疗法距离常规临床应用还有多远？
TCR疗法尚未成为常规治疗手段，但对于某些特定且难治的癌症而言，它比以往任何时候都更接近临床应用。最有力的证据来自2022年一项涵盖1250名患者的荟萃分析，该分析显示，TCR疗法在实体瘤中产生的客观缓解率是CAR-T细胞疗法的三倍（比值比=3.1）[1]。这意味着，每有一位患者对CAR-T疗法产生应答，就有约三位患者对TCR疗法产生应答。然而，同一项研究也发现，实体瘤的总体缓解率（20.1%）仍远低于血液癌症（75.4%），这凸显出TCR疗法并非一种通用的治愈手段[1]。
2022年一份具有里程碑意义的病例报告显示，针对突变KRAS蛋白的TCR工程化T细胞单次输注，使转移性胰腺癌肿瘤缩小了72%，且疗效持续至少6个月[3]。对于这种以治疗难度大著称的癌症而言，这一结果堪称惊人。然而，这仅涉及一名患者，且该疗法需要工程化改造T细胞以识别该患者特定的肿瘤突变，目前尚无法规模化应用于常规治疗[3]。
TCR疗法向常规应用迈进的路径，也得益于提升其持久性的研究。2024年一项利用患者数据计算机模型的研究发现，向输注的T细胞中富集特定的记忆亚群（干细胞样记忆T细胞，即Tscm），可增强工程化细胞在体内的持久性，从而可能降低剂量并改善长期疗效[5]。这表明，制造工艺的改进——而不仅仅是临床疗效——是实现常规应用的关键障碍。
目前阻碍TCR疗法常规应用的主要挑战是什么？
最大的挑战在于，TCR疗法目前仍是一个个性化、复杂且成本高昂的过程。一篇2022年关于靶向新抗原的TCR-T细胞治疗实体瘤的综述文章明确指出，“临床规模的TCR-T细胞生产仍面临巨大挑战”[4]。每位患者的肿瘤都需要进行测序以发现独特的突变（新抗原），随后必须识别或设计出特定的TCR，最后还需在实验室中对患者自身的T细胞进行基因改造和扩增——这一过程耗时数周，花费高达数十万美元[4]。
另一个挑战在于，TCR疗法仅适用于特定免疫系统类型（HLA型）的患者。2024年一项针对罕见肉瘤——促纤维增生性小圆细胞肿瘤（DSRCT）的研究发现，一种TCR能够靶向携带HLA-A*03或HLA-A*11型患者的融合蛋白，覆盖约36%的北美患者[2]。尽管这朝着更广泛适用性迈出了一步，但仍意味着该癌症近三分之二的患者无法接受这种特定疗法。同一研究还表明，这些TCR是从患者体内罕见的循环T细胞中识别出来的，需要复杂的实验室技术[2]。
最后，确保工程化T细胞在体内长期存活并发挥作用是一大难题。2024年的数字孪生研究发现，TCR工程化细胞在患者体内存续时间的差异，主要源于输注产品中干细胞样记忆T细胞（Tscm）数量的不同[5]。这意味着，即便疗法初期有效，这些细胞也可能无法长期留存以阻止复发，因此提升Tscm含量成为关键研究方向。
与其他免疫疗法相比，TCR疗法安全吗？
是的，TCR疗法似乎相对安全，尤其是与用于治疗血液癌症的CAR-T细胞疗法相比。2022年的一项荟萃分析发现，在接受TCR或CAR-T疗法治疗的实体瘤患者中，严重细胞因子释放综合征（CRS）——一种危险的免疫过度反应——仅发生在3.8%的患者中，而严重神经系统副作用（ICANS）仅占2.1%[1]。这些比例显著低于接受已获批CAR-T疗法治疗的血液癌症患者，后者严重CRS发生率为7.3%，严重ICANS为13.9%[1]。这表明，针对实体瘤的TCR疗法引发最危险副作用的风险较低。
同一研究还发现，发热（37.4%）、低血压（18.5%）和血氧水平偏低（8.5%）等常见副作用是可控的，且发生率低于血癌患者[1]。作者总结道，“针对实体瘤的T细胞疗法相对安全”[1]。这一安全性特征正是TCR疗法在实体瘤领域被积极研发的主要原因——而其他免疫疗法在该领域则面临重重困难。
然而，安全性并非绝对有保障。2022年的胰腺癌病例报告指出，患者出现了部分缓解，但未详细说明严重副作用，暗示该治疗方案具有可耐受性[3]。2024年的DSRCT研究仍处于临床前阶段（基于小鼠和实验室细胞），因此针对该特定TCR的人体安全性数据尚未获得[2]。总体而言，现有证据表明其安全性良好，但仍需更大规模、更长随访期的试验来加以证实。
关于这些来源
该回答基于5篇经同行评审的研究——发表于2022年至2024年间，其中2篇为2024年及以后发表，5篇均发表于Q1期刊，累计被引533次——这些研究是从6篇通过质量筛选的文献中选出的最具相关性的成果，而该6篇文献又源自对超过5亿篇论文数据库中检索到的69篇论文的筛选。
本文引用的文献
摘要2764：CAR T细胞与TCR疗法在实体瘤中的安全性与有效性：一项系统综述与荟萃分析，并与用于首次获得FDA批准的血液恶性肿瘤五项II期试验进行比较
在一项针对1250名患者的荟萃分析中，针对实体瘤的TCR疗法产生的客观缓解率是CAR-T疗法的三倍（OR=3.1），但总体缓解率（20.1%）仍低于血液癌症（75.4%），且实体瘤中严重副作用的发生率较低。
摘要6：利用T细胞受体基因疗法定义并靶向治疗促纤维增生性小圆细胞肿瘤中融合基因衍生的公共新抗原
在一项临床前研究中，研究人员识别出靶向罕见肉瘤（DSRCT）中一种融合蛋白的T细胞受体（TCR），该受体可用于约36%的北美患者，为首次人体临床试验奠定了基础。
新抗原T细胞受体基因治疗在胰腺癌中的应用
在一例转移性胰腺癌患者中，单次输注靶向突变KRAS蛋白的TCR工程化T细胞，使肿瘤缩小72%并持续至少6个月，这证明了靶向驱动基因突变的概念验证。
新抗原靶向TCR-T细胞疗法治疗实体瘤：距离临床应用还有多远
一篇关于新抗原靶向TCR-T细胞疗法治疗实体瘤的综述文章指出，临床规模的制备仍是一项巨大挑战，且该过程高度个性化且复杂。
数字孪生揭示了Tscm在TCR工程化细胞疗法临床持久性中的关键作用
本研究利用临床试验中患者数据的计算机模型发现，在输注的T细胞中富集干细胞样记忆T细胞（Tscm）可增强TCR工程化细胞的持久性，并可能允许使用更低剂量。