一夜没睡好，为什么会更疼？
最清晰的因果证据来自一项在95名健康成年人中开展的随机交叉试验。参与者先正常睡眠两晚，随后两晚被强制唤醒八次，在八小时睡眠机会中约有200分钟处于清醒状态。睡眠被打断后，他们失去了慢波（N3）睡眠，其单核细胞经Toll样受体-4刺激后产生更多的白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α，同时热痛阈值下降，意味着他们在更低温度下就会感到疼痛[5]。
一项中介分析提示，顺序是从睡眠紊乱到N3睡眠丢失，再到细胞炎症增加，最后到痛觉敏感性升高，其中约35%的痛阈效应经过这条炎症通路[5]。这个数字是对该通路能解释多少变化的统计估计，并不能证明炎症是唯一途径。该试验针对健康年轻成年人，因此它确立的是该人群中的机制，而非癌症或慢性疼痛患者中的机制。
在持续疼痛的人身上，细胞因子水平真的与疼痛同步吗？
在一项纳入106人的病例对照研究中，46名慢性非特异性下背痛患者的血清IL-8高于60名无痛对照者（约18.8对4.3 pg/mL）。IL-8水平与TNF-α、IL-6以及视觉模拟量表上的根性疼痛强度相关，而腰椎活动受限患者的IL-17更高[3]。这与促炎细胞因子伴随疼痛的观点一致，但这是一次性横断面比较，无法说明细胞因子是疼痛的原因还是结果。
结合睡眠试验来看，这些发现支持一种双向关系：炎症可以降低痛阈，而疼痛性疾病可伴随炎症标志物升高。下背痛研究未涉及癌症患者，因此它说明的是一般的细胞因子与疼痛关联，而非癌症特异性关联。
癌症证据对睡眠、疼痛和细胞因子三者共同出现说明了什么？
在290名术前评估的乳腺癌女性中，研究者根据疼痛、抑郁症状、睡眠障碍和疲劳将患者分为不同症状特征。多种可溶性和细胞外囊泡相关的促炎细胞因子在老年和年轻队列中均与抑郁症状和疲劳呈正相关；在具有高疲劳、低疼痛特征的老年女性中，囊泡结合的GM-CSF高于全低症状组[4]。该研究属于探索性且样本量小，其报告的细胞因子关联集中在抑郁和疲劳，而非直接针对疼痛或睡眠障碍，因此它支持炎症标志物与聚集性神经行为症状之间的关联，但未能确定睡眠或疼痛为特定结局。
一篇关于癌症幸存者睡眠障碍、炎症与抑郁的综述将睡眠障碍视为抑郁的危险因素，并讨论炎症生物学，指出非快速眼动睡眠的破坏与循环I型干扰素和促炎细胞因子升高有关，并将这些与癌症相关的躯体症状如疲劳和疼痛联系起来[2]。这是综述层面的综合，而非新的实验，因此它描述的是可能的通路，而非在癌症患者中证明因果关系。
本文引用的文献
促炎细胞因子、铁死亡与癌症
综述了肿瘤微环境中慢性促炎细胞因子的产生如何促进癌症中的铁死亡耐药，未涉及睡眠或疼痛结局。
癌症幸存者的睡眠障碍、炎症与抑郁风险
综述了睡眠障碍是癌症幸存者抑郁危险因素的证据，并讨论炎症生物学，包括与破坏性非快速眼动睡眠相关的I型干扰素和促炎细胞因子升高，以及与疲劳和疼痛等躯体症状的联系。
下背痛患者的促炎细胞因子：一项比较研究
在一项病例对照研究中，慢性非特异性下背痛患者的血清IL-8高于无痛对照者，且IL-8与TNF-α、IL-6和根性疼痛强度相关，而腰椎活动受限时IL-17更高。
不同症状特征的老年与年轻乳腺癌患者循环细胞外囊泡和可溶性细胞因子的差异
在290名术前乳腺癌女性中，多种可溶性和细胞外囊泡相关的促炎细胞因子在各年龄队列和症状特征中均与抑郁症状和疲劳呈正相关，高疲劳低疼痛的老年女性中囊泡GM-CSF更高。
睡眠紊乱与细胞炎症激活介导痛觉敏感性升高：一项随机临床试验
在一项95名健康成年人的随机交叉试验中，强制睡眠紊乱减少了N3睡眠，增加了刺激后单核细胞产生IL-6和TNF-α，并降低了热痛阈值，约35%的疼痛效应由睡眠丢失至炎症的通路介导。