双靶点和三靶点肠促胰素类药物对哪些人最有益？
最有可能从中获益的人群是那些仅使用现有GLP-1受体激动剂未能实现充分减重或血糖控制的2型糖尿病合并肥胖患者。双靶点和三靶点激动剂可同时作用于多种激素受体——GLP-1、GIP和胰高血糖素——从而在体重和血糖控制方面产生协同效应。例如，替西帕肽（一种GIP/GLP-1双靶点激动剂）在临床试验中降低HbA1c和体重的效果优于司美格鲁肽等选择性GLP-1激动剂[5]。而三靶点激动剂瑞他鲁肽在2型糖尿病患者中显示出显著的HbA1c降低效果和剂量依赖性减重作用，且较高剂量效果更明显[8]。这意味着需要更强代谢干预的患者将成为主要受益群体。
此外，患有代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）且合并肥胖或2型糖尿病的患者也可能获益。多项综述指出，双靶点及三靶点肠促胰岛素激动剂正成为MASH颇具吸引力的治疗选择，2期试验显示其在肝脏脂肪和炎症方面实现了组织学改善[1][3]。其额外获益源于胰高血糖素受体的激活，这能增加能量消耗——而单一GLP-1激动剂无法实现这一作用[6]。在临床前模型中，优化的三靶点激动剂使肥胖小鼠体重恢复正常，并实现了超越双靶点激动剂的能量消耗提升[6]。
需要权衡的利弊与风险有哪些？
核心的权衡在于，疗效越强，副作用负担和未解决的安全性问题也越大。双靶点和三靶点激动剂常引发胃肠道副作用（恶心、呕吐、腹泻），而瑞他鲁肽在试验中导致心率呈剂量依赖性升高及轻度心律失常，这引发了心血管安全性担忧，需要长期结局研究加以验证[8]。这意味着，本身患有心脏疾病的患者可能需要接受密切监测。
另一个主要风险出现在孕期。2025年的一项动物研究发现，小鼠在怀孕期间接触替西帕肽会导致母体进行性体重下降、肝脏苍白且出现斑驳（表明代谢紊乱），以及胚胎显著偏小并伴有生长受限，提示胎盘营养输送功能受损[7]。这凸显了潜在的生殖风险，研究作者呼吁进一步研究以确定人类是否会出现类似结果。目前，这些药物不建议在孕期使用。
成本和可及性也是障碍。双靶点和三靶点激动剂比单一GLP-1激动剂更新，价格也可能更高，其潜在疗效提升必须与累积的副作用负担、药物相互作用及成本进行权衡[3]。胰高血糖素、GIP与GLP-1激动作用的最佳比例仍不确定，而GIP激动作用与拮抗作用孰优孰劣也尚存争议[3]。
证据在哪些方面一致，又在哪些方面存在冲突？
多项研究一致表明，双靶点和三靶点激动剂在减重和血糖控制方面优于单一GLP-1激动剂。替尔泊肽相较于司美格鲁肽的优越性已在多篇综述中得到证实[2][4][5]，而瑞他鲁肽的剂量依赖性减重效果也在二期临床试验中得到确认[8]。临床前数据同样一致显示，三靶点激动剂在提升能量消耗方面优于双靶点激动剂[6]。这些来自人体与动物研究的共同结论进一步强化了多受体靶向策略更具疗效的观点。
然而，关于GIP激动作用仍存在争议。早期针对2型糖尿病患者的短期实验显示，GIP刺激胰岛素分泌的能力较弱，导致学界对GIP作为治疗靶点持悲观态度。但激活GIP受体的替西帕肽却比单独使用GLP-1效果更佳，研究人员正积极探究为何长期GIP激动作用可能与短期暴露产生不同效果[5]。这意味着其机制尚未完全明确，关于GIP激动还是拮抗才是最优策略仍存在不确定性[3]。
另一个存在争议的领域是，GLP-1激动剂是否对肝脏有直接作用，还是通过减重和改善胰岛素抵抗间接发挥作用。一些综述认为，其主要作用机制在于上游的体重调节，而直接的抗纤维化作用尚未得到证实[3]。另一些研究则指出，二期试验显示MASH的组织学有所改善，但这种改善是否独立于减重尚不明确[1]。这一点对于可能并不肥胖的肝病患者而言具有重要意义。
关于这些来源
该回答基于8篇经同行评审的研究——发表于2022年至2026年间，其中4篇为2024年及以后发表，5篇发表于Q1期刊，累计被引585次——这些研究是从9篇通过质量筛选的文献中选出的最具相关性的成果，而该9篇文献又源自从超过5亿条记录的数据库中检索到的39篇论文。
本文引用的文献
基于肠促胰素的MASLD治疗最新进展：从单一到双重或三重肠促胰素受体激动剂
本叙述性综述认为，基于显示组织学改善的2期试验，双靶点和三靶点肠促胰岛素激动剂是治疗MASLD/MASH（代谢相关脂肪性肝病/代谢相关脂肪性肝炎）的一种有前景的方法，尤其适用于合并肥胖或2型糖尿病的患者。
用于治疗2型糖尿病和肥胖的GLP-1单受体、双受体及三受体激动剂：一项叙述性综述
这篇叙述性综述指出，在GLP-1受体激动剂已证实的疗效基础上，双重和三重激素激动剂代表了基于肠促胰素的2型糖尿病及肥胖症治疗的未来方向。
肠促胰素类药物（GLP-1受体激动剂及双/三重激动剂）与肝脏
本综述指出，尽管GLP-1受体激动剂可改善代谢相关脂肪性肝炎（MASH）患者的体重和胰岛素抵抗，但其是否具有直接的肝脏效应仍存在争议；同时，胰高血糖素、GIP与GLP-1受体激动作用的最佳比例尚不明确。
基于多靶点肠促胰岛素的新型疗法：针对代谢紊乱的双重与三重激动剂的兴起
本综述总结指出，替西帕肽、瑞他鲁肽等双靶点及三靶点肠促胰素激动剂在血糖控制、减重及肝脏结局方面展现出前所未有的疗效，但在安全性、可及性及长期使用方面仍面临挑战。
肠促胰素激素与2型糖尿病
本综述报告指出，替西帕肽在降低2型糖尿病患者的HbA1c和体重方面，比司美格鲁肽等选择性GLP-1激动剂更有效，并指出GIP激动剂带来益处的机制仍在研究中。
下一代GLP-1/GIP/胰高血糖素三重激动剂可使肥胖小鼠的体重恢复正常。
在临床前小鼠模型中，优化的三重激动剂使体重恢复正常，并比GLP-1单激动剂和GLP-1/GIP双激动剂更显著地提升了能量消耗，这表明胰高血糖素受体的激活是其中的关键差异化因素。
双GLP-1/GIP受体激动剂作用下的胚胎器官发生
在怀孕小鼠中，替尔泊肽导致母体进行性体重下降、肝脏出现苍白斑驳，并显著缩小胚胎且伴有生长受限，表明母体代谢紊乱及胎儿营养传输受损。
Retatrutide：一种用于肥胖管理的三重肠促胰岛素受体激动剂
在2期试验中，retatrutide显著降低了2型糖尿病患者的HbA1c水平，并实现了剂量依赖性的体重减轻，但同时也导致心率呈剂量依赖性增加及轻度心律失常，引发了对其心血管安全性的担忧。