这些药物对谁最有效，又能真正减掉多少体重？
2型糖尿病合并肥胖患者将从双靶点和三靶点肠促胰素类药物中获益最大。一项随机试验的网络荟萃分析显示，替尔泊肽（GLP-1/GIP双靶点激动剂）在降糖方面效果最为显著，可使糖化血红蛋白降低1.88个百分点，空腹血糖降低57.3 mg/dL[4]。在减重方面，瑞他鲁肽（三靶点激动剂）表现突出，比标准疗法平均多减重8.6公斤（约19磅）；另一项2期临床试验中，患者在48周内体重下降最高达24.2%[2][4]。这意味着，减去四分之一体重的效果通常只有通过减重手术才能实现。
但这些数据来自经过严格监测和剂量递增的临床试验。在现实世界中，效果可能有所不同，且这些药物并非灵丹妙药——它们需要持续使用才能维持减重效果，因为一项研究指出，停用瑞他鲁肽后会出现体重反弹[3]。
这些药物对肝病、心脏健康或癌症有助益吗？
是的，早期证据显示其益处不仅限于体重和血糖，但数据最有力的支持在于肝脏和心脏结局，而癌症方面的证据则更为初步。针对肝脏疾病，一项为期19周的试验（使用cotadutide，一种GLP-1/胰高血糖素双受体激动剂）在MASH患者（一种伴有瘢痕形成的脂肪肝）中显示，肝脏脂肪绝对减少了5%，同时肝酶ALT（下降23.5 U/L）和AST（下降16.8 U/L）也显著降低[1]。另一项综述指出，基于GLP-1的疗法可改善无创肝脏标志物，但尚不明确这种效果是直接作用还是仅源于体重减轻[5]。
在心脏健康方面，大型试验显示司美格鲁肽可将主要心血管事件（心脏病发作、中风、死亡）风险降低20%至26%，而替尔泊肽预计可在十年内为符合条件的美国患者预防多达200万例心血管事件[2]。在癌症领域，一项临床前研究发现，瑞他鲁肽可使小鼠胰腺肿瘤体积缩小14倍，肺部肿瘤体积缩小17倍，且即使体重回升，其抗肿瘤效果依然持续[3]。这些均为动物实验结果，虽前景可期，但尚未在人体中得到证实。
有哪些隐患？——副作用、退出率，以及我们尚不了解的方面
主要问题在于，胃肠道副作用非常常见，严重时甚至会导致患者停止治疗。在cotadutide的MASH试验中，最高剂量组有91.7%的患者报告了不良事件（主要是恶心、呕吐、腹泻），其中16.7%因此退出试验[1]。在所有这类药物中，胃肠道问题是最常见的副作用，不过通常为轻至中度，且随着剂量递增会有所改善[2]。
另一个问题是，像retatrutide这类新型三重激动剂的长期安全性数据仍然有限——其2期临床试验仅持续了48周[2]。我们目前也尚未明确复方药物中GLP-1、GIP和胰高血糖素活性的最佳平衡点，以及为了达到最佳效果，GIP究竟应该被激活还是抑制[5]。此外，抗癌益处仅来自动物研究[3]，而肝脏方面的益处虽然前景可期，但仅基于一项仅74名患者的小型试验[1]。因此，尽管这些热议确实基于真实的研究成果，但关于风险与长期疗效的全貌仍处于逐步揭示之中。
关于这些资料来源
该回答基于5篇经同行评审的研究——发表于2023年至2026年间，其中4篇为2024年及以后发表，2篇发表于Q1期刊，累计被引用191次——这些研究是从通过质量筛选的5篇文献中选出的最具相关性的成果，而该筛选过程则源于从超过5亿篇论文数据库中检索到的49篇文献。
本文引用的文献
新型肠促胰岛素共激动剂Cotadutide在经活检证实为非肝硬化性MASH伴纤维化患者中的安全性与有效性
在一项为期19周、纳入74名MASH合并纤维化患者的随机试验中，双重激动剂cotadutide（600 μg）与安慰剂相比，使肝脏脂肪减少5%，ALT降低23.5 U/L，AST降低16.8 U/L，但91.7%的患者出现不良事件，16.7%的患者中止治疗。
GLP-1受体激动剂及双/三重肠促胰素疗法对血糖控制之外的心血管代谢结局的影响：来自近期随机试验的证据
本综述对近期试验的总结显示，司美格鲁肽使主要心血管事件减少20%-26%，替尔泊肽实现最高20.2%的体重下降，瑞他鲁肽在48周时带来24.2%的体重减轻，不过三重激动剂的长期安全性数据仍然有限。
肠促胰素三重激动剂retatrutide（LY3437943）可缓解肥胖相关癌症的进展
在临床前小鼠模型中，与对照组相比，三重激动剂retatrutide使胰腺肿瘤体积缩小了14倍，肺部肿瘤体积缩小了17倍，且体重恢复后抗肿瘤免疫效应依然持续。
超越GLP-1：双靶点与三靶点肠促胰素激动剂在2型糖尿病个体化治疗中的疗效与安全性——一项系统评价与网络荟萃分析
这项针对随机试验的网络荟萃分析发现，retatrutide 实现了最大的体重减轻（平均差值为 -8.6 千克），而 tirzepatide 在降低糖化血红蛋白（-1.88 个百分点）和空腹血糖（-57.3 毫克/分升）方面最为有效，不过 tirzepatide 和 cotadutide 增加了不良事件的发生。
肠促胰素类药物（GLP-1受体激动剂及双/三重激动剂）与肝脏
本综述认为，GLP-1受体激动剂及双重/三重组合疗法可改善MASH患者的体重、胰岛素抵抗及无创肝脏标志物，但尚不明确其对肝脏的作用是直接效应还是继发于体重减轻，且受体激活的最佳比例仍未知。