“超越短期生物标志物”究竟意味着什么？
短期生物标志物包括血糖（HbA1c）、体重或血压等指标——这些数值变化迅速，并能预测未来的疾病风险。“超越”则指实际的临床结局：更少的心脏病发作、更轻的肝脏瘢痕、更高的生存率，或疾病的逆转。双靶点和三靶点肠促胰素类药物在生物标志物方面显示出显著效果，并有证据表明它们能改善脂肪肝和糖尿病前期逆转等中期结局，但关于长期硬终点的证据仍在积累中。
例如，在CagriSema（一种GLP-1/胰淀素双受体激动剂）的REDEFINE 1试验中，87.7%的糖尿病前期患者血糖恢复正常——这不仅是生物标志物的改变，更是疾病前状态的逆转[1]。同样，在代谢相关脂肪性肝病（MASLD）中，双靶点和三靶点激动剂在二期试验中显示出组织学改善，意味着实际肝脏组织变得更健康，而不仅仅是血液检测结果好转[2][4]。这些进展已超越简单的生物标志物，但仍属于替代终点范畴。
这些药物能带来多大改善，又适用于哪些人？
双药和三药联合疗法的减重效果已接近减重手术水平。CagriSema在68周内实现平均体重下降20.4%-22.7%，其中53.6%的患者减重至少20%，34.7%的患者减重至少25%[1]。作为参照，通常只有手术才能达到20%的减重幅度。在2型糖尿病患者中，该药物实现15.7%的体重下降，73.5%的患者糖化血红蛋白（HbA1c）降至6.5%或更低（正常范围）[1]。三靶点激动剂retatrutide在二期试验中显示出剂量依赖性的减重和HbA1c降低效果，但活性对照组仅使用低剂量度拉糖肽（1.5毫克，而非获批最高剂量4.5毫克），因此该对比并不完全公平[6]。
这些益处也延伸至肝脏健康。一项针对基于肠促胰素疗法治疗MASLD/MASH的综述发现，双重GLP-1/GIP激动剂（如替西帕肽）和三重GLP-1/GIP/胰高血糖素激动剂（如瑞他鲁肽）在二期试验中改善了肝脏组织学表现，其效果可能由体重减轻和胰岛素抵抗改善所驱动[2][4]。然而，这些药物是直接作用于肝脏，还是通过减重间接发挥作用，目前仍存在争议[4]。
有哪些注意事项和尚未明确的未知因素？
最大的注意事项是，新型双靶点和三靶点药物缺乏长期心血管结局试验（CVOT）。在二期试验中，三靶点激动剂Retatrutide导致心率呈剂量依赖性增加，并引发轻至中度心律失常，这引发了对其心血管安全性的担忧，需要开展专门的长期研究[6]。对于CagriSema而言，尽管减重效果显著，但其安全性特征与GLP-1类药物一致——主要是短暂的胃肠道副作用，如恶心（55%的患者出现），不过停药率较低，为6-8.4%[1]。
另一个未知因素是受体激活的最佳比例。对于双重GLP-1/胰高血糖素激动剂，尚不确定GIP激动作用还是拮抗作用更优，以及胰高血糖素与GLP-1活性的理想平衡点[4]。此外，将多种肠道激素激动剂与其他药物（如FGF21或PPAR激动剂）联用时的成本及潜在的药物相互作用仍需评估[4]。最后，尽管肠促胰岛素类药物在睡眠呼吸暂停、认知衰退和骨骼疾病等病症中展现出前景，但相关证据仍在积累中，尚未形成定论[3]。
关于这些来源
该回答基于6篇经同行评审的研究——发表于2023年至2025年间，其中3篇为2024年及以后发表，3篇发表于Q1期刊，共被引用346次——这些研究是从7篇通过质量筛选的研究中选出的最相关成果，而7篇研究又源自从超过5亿篇论文数据库中检索到的46篇文献。
本文引用的文献
代谢健康的下一个前沿：卡格列肽-司美格鲁肽与不断演变的疗法格局
在REDEFINE 1和2两项试验中，双重GLP-1/胰淀素激动剂CagriSema实现了平均体重降低20.4%-22.7%（针对无糖尿病的超重/肥胖人群）和15.7%（针对2型糖尿病患者），其中87.7%的糖尿病前期患者血糖恢复正常，同时改善了血压、血脂和C反应蛋白水平。
基于肠促胰素的MASLD治疗最新进展：从单一到双重或三重肠促胰素受体激动剂
一项关于基于肠促胰素疗法治疗MASLD/MASH的叙述性综述发现，双重和三重激动剂（GLP-1/GIP/胰高血糖素）在二期试验中显示出组织学改善，并对体重和胰岛素抵抗有益，但其直接肝脏保护机制仍不明确。
多功能肠促胰岛素肽在2型糖尿病、肥胖及相关合并症治疗中的应用
对多功能肠促胰岛素肽（2023-2025年）的综述证实，替尔泊肽和司美格鲁肽在不同人群中均能降低血糖和体重，且新证据表明其对脂肪肝、慢性炎症、睡眠呼吸暂停乃至认知衰退可能具有改善作用，但长期数据仍有限。
肠促胰素类药物（GLP-1受体激动剂及双/三重激动剂）与肝脏
一篇关于肠促胰素类药物治疗MASH的综述指出，GLP-1受体激动剂在2/3期试验中可改善肝脏组织学表现，但其效果是直接作用还是通过减重间接实现仍存争议；双靶点/三靶点激动剂展现出潜力，但最佳受体配比及副作用负担仍需进一步研究。
肠促胰素激素与2型糖尿病
一篇关于肠促胰素激素在2型糖尿病中的综述指出，糖尿病患者的肠促胰素效应减弱是由于GIP的促胰岛素活性受损，而GLP-1仍保持其效力；替西帕肽（GIP/GLP-1双受体激动剂）在降低HbA1c和体重方面优于选择性GLP-1受体激动剂。
Retatrutide：一种用于肥胖管理的三重肠促胰岛素受体激动剂
在2期试验中，三重激动剂retatrutide在2型糖尿病患者中产生了剂量依赖性的体重减轻和糖化血红蛋白（HbA1c）降低，但剂量依赖性的心率加快和轻度心律失常引发了心血管安全性担忧，因此长期心血管结局试验（CVOTs）至关重要。