一个基因错误如何驱动如此多种不同的癌症？
旧模型认为每种器官的癌症都是独立的疾病，但RET融合显示，单一的基因错误就能在肺、甲状腺、胰腺、结肠及其他部位驱动癌症。RET融合在非小细胞肺癌中的检出率为1–2%，在甲状腺癌中为10–20%，而在其他多种肿瘤类型中则低于1% [9]。2023年一项针对1500多份甲状腺样本的调查发现，RET融合出现在11.4%的乳头状甲状腺癌中，且在儿童和青少年中的发生率（29.8%）是成人（8.7%）的三倍 [6]。这意味着相同的分子开关在不同组织中都被触发，因此靶向该开关的药物能够对所有相关癌症起效。
证据不仅限于发现这些融合——还表明它们在不同器官中的表现相似。在2022年的一项泛癌分析中，RET融合在包括结直肠癌和乳腺癌在内的15种不同肿瘤类型中被识别出来，且相同的融合伙伴在这些癌症中反复出现[7]。最常见的伙伴——KIF5B、CCDC6和NCOA4——同样出现在肺癌、甲状腺癌和结直肠癌中[7]。因此，这种融合并非随机的旁观者，而是一个共同的驱动因素，将曾经被认为完全独立的疾病联系在一起。
靶向药物真的对这些不同类型的癌症都有效吗？
是的，这正是对“按器官分类”模型的核心挑战所在：同一种药物能在多种不同器官的肿瘤中使其缩小。在1/2期ARROW试验中，普拉替尼在12种不同的RET融合阳性肿瘤类型（不包括肺癌和甲状腺癌）中，使57%的患者产生缓解，其中包括胰腺癌和胆管癌[2]。在另一项单独分析中，所有三名胰腺癌患者和两名胆管癌患者均对普拉替尼产生缓解[3]。这些缓解具有持久性，中位持续时间为12个月[2]。这并非个例——而是一种在多种肿瘤类型中反复出现的规律。
最有力的证据来自一项针对肺癌的随机3期临床试验，该试验将靶向药物塞尔帕替尼与标准化疗（联合或不联合免疫治疗）进行了比较。塞尔帕替尼将无进展生存期延长了一倍（24.8个月对比11.2个月），并使84%的患者肿瘤缩小，而标准化疗组这一比例为65%[1]。尽管这项试验针对的是肺癌，但ARROW研究的泛癌种数据显示，同样的原理也适用于其他癌种[2][3]。基于这种不依赖组织来源的循证证据，FDA甚至已批准这些药物用于任何携带RET融合的实体瘤[9]。
如果模型在变化，我们如何找到这些融合？
检测RET融合比听起来要复杂，检测方法的选择至关重要。2021年的一项研究发现，荧光原位杂交（FISH）作为一种常用检测手段，灵敏度高但特异性不足——它会标记出许多并非真正功能性融合的重排[5]。在该研究中，30例FISH阳性病例仅有9例经RNA测序确认[5]。另一项研究发现，采用19%的截断值时，FISH的灵敏度为86%，特异性为99%，但通过三级评分系统可优化至100%的灵敏度[8]。关键结论是：FISH阳性结果需通过RNA测序等更精确的方法进行确认。
液体活检（血液检测）也在兴起，但结果并不总是与组织检测一致。2025年一项涵盖23种肿瘤类型的研究发现，血液与组织在多个基因（包括ALK和FGFR2）的融合检出率上存在显著差异[4]。具体到RET基因，甲状腺癌中组织检测的检出率（3.1%）高于血液检测，但该研究未发现大多数癌症中RET融合检出率存在显著差异[4]。这意味着，尽管血液检测前景可期，但在RET融合检测方面，它尚不能替代组织检测。
关于这些资料来源
本回答基于9项同行评审研究——发表于2021年至2025年间，其中1项为2024年或之后发表，4项发表于Q1期刊，合计被引548次——这些研究是从15项通过质量筛选的研究中选出的最具相关性的成果，而该15项研究又源自从超过5亿篇论文数据库中检索到的81篇文献。
本文引用的文献
一线塞尔帕替尼对比化疗联合帕博利珠单抗治疗<i>RET</i>融合阳性非小细胞肺癌
在一项随机3期试验中，与化疗联合免疫治疗相比，塞尔帕替尼在初治RET融合阳性非小细胞肺癌中将无进展生存期延长了一倍（24.8个月对比11.2个月），并提高了缓解率（84%对比65%）。
普拉替尼在RET融合阳性实体瘤患者中的泛癌种疗效：来自1/2期ARROW试验的结果
在1/2期ARROW试验中，普拉替尼在12种不同的RET融合阳性肿瘤类型（不包括肺和甲状腺）中产生了57%的缓解率，且缓解情况与肿瘤类型或融合伴侣无关。
RET抑制剂普拉替尼（BLU-667）在<i>RET</i>融合阳性实体瘤患者中的临床活性。
在早前的ARROW分析中，普拉替尼在除肺部和甲状腺外的RET融合阳性实体瘤中达到了50%的缓解率，其中包括所有胰腺癌和胆管癌患者均出现缓解。
摘要2108：中国多种实体瘤组织样本与血液样本中融合基因检出率的比较分析
一项2025年针对23种肿瘤类型的研究发现，在多种基因中，组织样本与血液样本的融合检出率存在显著差异，但在大多数癌症中，RET基因并未表现出这种差异。
RET荧光原位杂交分析是检测肺癌中RET融合的一种敏感但高度非特异性的筛查方法
一项针对4,873例非小细胞肺癌患者的研究发现，FISH检测对RET融合具有敏感性但缺乏特异性，30例FISH阳性病例中仅有9例经RNA测序确认。
RET融合基因在儿童及成人甲状腺癌中的表达：队列特征与预后分析
在包含1,564例甲状腺样本的队列中，RET融合见于11.4%的甲状腺乳头状癌，在儿童/青少年患者中的发生率是其三倍，并与侵袭性特征相关。
泛肿瘤调查中，通过下一代RNA测序检测到的RET融合，将RET融合阳性结直肠癌识别为一个独特的分子亚型。
泛肿瘤RNA测序调查在15种肿瘤类型中鉴定出RET融合，其中结直肠癌是一个独特的分子亚群（高TMB，常为MSI-H）。
RET融合检测中分离荧光原位杂交技术的分析准确性
一项针对RET断裂探针FISH的验证研究发现，以19%为截断值时，灵敏度为86%，特异度为99%，但采用三级评分系统可将灵敏度提升至100%。
选择性RET抑制剂塞尔帕替尼在<i>RET</i>重排癌症中的精准肿瘤学治疗
一篇关于selpercatinib在RET重排癌症中的综述，总结了促使其获得FDA批准的跨组织类型抗肿瘤活性，其中RET融合存在于约2%的非小细胞肺癌和10-20%的甲状腺癌中。