第二个ADC实际能带来多少获益？
直截了当地说：第二种ADC的疗效不如第一种。多项真实世界研究显示，第一种ADC的中位无进展生存期（PFS）始终长于第二种。例如，2023年一项纳入32例患者的单中心研究中，第一种ADC的中位PFS为7.55个月，而第二种仅为2.53个月[7]。2024年一项纳入68例患者的多中心研究则发现，59%的患者在第二种ADC的首次再分期扫描时即出现疾病进展[1]。同样，2024年MSKCC一项纳入85例患者的研究报告，第二种ADC的中位PFS仅为2.8–3.5个月[2]。结论是：虽然第二种ADC对部分患者仍可能有效，但获得持久缓解的概率远低于第一种。
无论激素受体状态或肿瘤亚型如何，这一规律均成立。2025年一项纳入84例HER2低表达患者的多中心研究发现，首次ADC治疗至失败的时间长于第二次ADC，且与HR状态、年龄或是否存在内脏转移无关[9]。即使患者在两次ADC之间接受了 intervening 治疗，第二次ADC的疗效仍然不佳——在2025年Cedars-Sinai的一项研究中，第二次ADC的中位无进展生存期为3.4个月，交叉耐药（首次扫描即进展）发生在55%的患者中[4]。因此，第二次ADC的获益是真实但有限的，且随着后续治疗线数的增加而逐渐缩小。
SG和T-DXd的使用顺序有影响吗？
证据尚不统一，但多项研究表明，先用戈沙妥珠单抗（SG）、再用德曲妥珠单抗（T-DXd）的无进展生存期可能略优于相反顺序。在一项2025年纳入164例HER2低表达患者的研究中，SG→T-DXd顺序下第二种ADC的中位PFS为6.3个月，而T-DXd→SG顺序为4.3个月[5]。2025年希望之城一项纳入100例患者的研究发现，每种ADC在首次使用时效果更好，但无论顺序如何，总PFS（第一次+第二次）相似（ET顺序为11.1个月，TE顺序为8.2个月，p=0.7）[3]。然而，2025年亨利·福特医院一项纳入33例患者的研究则得出相反结论——无论受体状态如何，先T-DXd后SG似乎更有效[6]。
为何存在这种差异？各项研究在患者群体（如HR+ vs 三阴性乳腺癌）、既往治疗线数以及样本量方面均有所不同。值得注意的是，规模最大的研究[5]和MSKCC研究[2]均发现，治疗线数越靠后（既往治疗越多），第二种ADC的无进展生存期越差，这可能会混淆不同用药顺序的比较结果。总生存期在任何研究中均未因用药顺序不同而出现显著差异[4][5]。因此，尽管SG→T-DXd可能是一个合理的默认选择，但现有证据尚不足以强制规定特定顺序——临床医生通常会根据肿瘤亚型、既往治疗史和毒性特征来做出个体化决策。
为什么第二个ADC会失效？载荷与靶点的作用
对第二种ADC的耐药性主要由两个因素驱动：抗体靶点（癌细胞上的蛋白质）和载荷（与抗体连接的化疗药物）。SG和T-DXd均携带拓扑异构酶I抑制剂类载荷，因此如果肿瘤对该载荷产生耐药，可能对另一种ADC也无反应。在2024年的一项多机构研究中，当第二种ADC靶向相同抗原时，交叉耐药更常见（78.5%），而靶向不同抗原时则较低（53.1%）[1]。然而，载荷也很重要——同一研究显示，无论载荷相同（60%）还是不同（52.4%），交叉耐药率相近[1]。
新兴生物标志物数据提示TOP1突变是一个关键机制。2024年的一项研究发现，在接受ADC治疗后出现疾病进展的患者中，6%携带TOP1突变，而原发性乳腺癌中这一比例为0.5%；这些突变与第二种ADC上的快速进展相关（中位52天，而第一种ADC为455天）[10]。这表明肿瘤可以进化出对载荷的耐药性，而不仅仅是对抗体的耐药性。其他基因组改变，如细胞周期基因的扩增，也与HER2靶向ADC的不良预后相关[8]。这些发现凸显了基于生物标志物指导治疗顺序的必要性——例如，在拓扑异构酶I抑制剂失败后改用携带不同载荷的ADC，或检测TOP1突变以指导治疗选择。
关于这些资料来源
本回答基于10项同行评审研究——发表于2023年至2026年间，其中9项为2024年或之后发表，10项均发表于Q1期刊，合计被引用117次——这些研究是从11项通过质量筛选的研究中选出的最相关成果，而这些研究又源自从超过5亿篇论文数据库中检索到的37篇文献。
本文引用的文献
摘要 PS08-03：转移性乳腺癌中抗体药物偶联物序贯抗体药物偶联物的治疗（A3研究）：多中心经验与生物标志物分析
在一项涉及68例HR+/HER2-或三阴性转移性乳腺癌患者的多机构研究中，对第二种抗体药物偶联物（ADC）的交叉耐药发生率为59.4%，其中抗体靶点相同时耐药率更高（78.5%对比53.1%），而无论载荷类型如何，耐药率均相近（60%对比52.4%）。
转移性乳腺癌中序贯ADC治疗的现实世界结局：接受sacituzumab govitecan和trastuzumab deruxtecan治疗的患者。
在MSKCC开展的一项回顾性研究中，85例患者先后接受了SG和T-DXd治疗，第二种ADC的中位PFS在SG→T-DXd组为3.5个月，在T-DXd→SG组为2.8个月，不同用药顺序之间无显著差异；后续治疗线数与更短的PFS相关。
摘要 PS2-04-16：单中心回顾性分析抗体药物偶联物（ADC）在HR+/HER2低表达及HR-/HER2低表达转移性乳腺癌中的序贯治疗
在一项针对100例HR+/HER2低表达或HR-/HER2低表达转移性乳腺癌患者的单中心研究中，序贯使用ET方案（Enhertu后接Trodelvy）的合并无进展生存期为11.1个月，而TE方案（Trodelvy后接Enhertu）为8.2个月（p=0.7），但每种ADC药物在作为一线治疗时，其无进展生存期和缓解率均显著更优。
真实世界中抗体药物偶联物（ADC）在转移性乳腺癌中的序贯使用。
在一项针对63例接受一种以上ADC治疗的转移性乳腺癌患者的单中心研究中，55.3%的病例出现交叉耐药，第二种ADC治疗的中位无进展生存期为3.4个月； intervening therapy并未降低交叉耐药的发生率。
605P ADC耐药的HER2低表达转移性乳腺癌后续抗体药物偶联物（ADC）方案的治疗结局
在一项针对164例HER2低表达转移性乳腺癌患者的研究中，SG→T-DXd序贯治疗的中位PFS2为6.3个月，而T-DXd→SG序贯治疗为4.3个月（HR=1.51，p=0.018），但总生存期相似（22.0个月对比21.6个月，p=0.24）。
摘要5948：抗体药物偶联物（ADC）在转移性乳腺癌中的序贯治疗：一项真实世界分析
在一项纳入33例HR+/HER2低表达或三阴性乳腺癌（TNBC）患者的回顾性研究中，T-DXd序贯SG的治疗方案似乎比相反顺序更有效。当T-DXd作为首选药物时，其中位无进展生存期（PFS）在HR+患者中为7.09个月，在TNBC患者中为7.95个月，但第二种ADC药物的PFS始终较短。
转移性乳腺癌患者序贯使用抗体药物偶联物：ADC after ADC（A3）研究。
在一项针对32例HER2阴性转移性乳腺癌患者的单机构研究中，首个ADC的中位无进展生存期为7.55个月，而第二个ADC为2.53个月；交叉耐药发生率为53.1%，当抗体靶点相同时，交叉耐药率更高。
基因组改变对转移性乳腺癌患者HER2靶向抗体-药物偶联物疗效的影响
在一项针对63例转移性乳腺癌患者的真实世界研究中，细胞周期相关基因的扩增与HER2靶向抗体药物偶联物（ADC）治疗的无进展生存期（PFS）较差相关（2.07个月对比8.40个月，HR=5.24），而ERBB2/CDK12共扩增则与更优的PFS相关（19.33个月对比5.43个月）。
抗体药物偶联物（ADCs）曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）与戈沙妥珠单抗（SG）在HER2低表达转移性乳腺癌（MBC）患者中序贯使用的多中心回顾性队列研究
在一项纳入84例HER2低表达转移性乳腺癌患者的多中心回顾性队列研究中，这些患者依次接受T-DXd和SG治疗，结果显示无论激素受体状态、年龄或中间治疗如何，第一种ADC的中位治疗失败时间均长于第二种。
摘要3888：<i>TOP1</i>突变介导转移性乳腺癌对ADC的交叉耐药
在一项转化研究中，TOP1突变见于6%接受抗体偶联药物（ADC）治疗后出现疾病进展的患者（而原发性乳腺癌中仅为0.5%），且这些突变与第二种ADC上的快速进展相关（中位52天，而第一种ADC为455天）。