TFPI拮抗能否拓宽血友病A和B的预防治疗选择？

TFPI拮抗剂能提供哪些现有治疗无法提供的优势？

TFPI（组织因子途径抑制剂）是血液凝固的天然“刹车”。在血友病中，凝血级联反应本就受损，因此通过抗体阻断TFPI，可以帮助恢复足够的凝血功能，从而预防出血。这一机制无论患者是否存在抑制物（即中和因子替代疗法的抗体）都有效，这是一大优势，因为伴有抑制物的患者往往治疗选择有限。Marstacimab和concizumab正是两种处于临床试验阶段的此类抗体。

在3期BASIS试验中，对于无抑制物的患者，每周一次皮下注射马塔西单抗与按需治疗相比，年化出血率（ABR）降低了91.6%，并且优于常规预防治疗（降低35.2%）[1]。这意味着患者的出血频率从频繁发作降至接近正常水平——许多人实现了零出血。康西珠单抗每日一次皮下注射，在2期试验中也降低了血友病A和B患者的出血率，包括伴有抑制物的患者，估计年化出血率约为4.8–6.4 [5]。这些不仅仅是小幅改善，而是代表了从静脉因子输注向简单皮下注射的范式转变。

有什么隐患？安全性与局限性

任何促凝血治疗的主要顾虑在于血栓风险。在整个marstacimab临床项目中，连续治疗超过28个月期间未报告任何血栓栓塞事件[2]。同样，concizumab的试验也未报告血栓栓塞事件[5]。然而，这些数据相对短期，且试验规模尚不足以排除罕见的凝血风险。注射部位反应常见但程度轻微——使用marstacimab的患者中约有11%出现——此外，约20%的患者产生了抗药抗体，但均为低滴度且一过性，未对临床造成影响[1][2]。

另一个局限在于，这些药物并非根治手段，需要持续注射。此外，虽然它们能减少出血，但可能无法像某些新型凝血因子替代疗法（如efanesoctocog alfa）那样达到同样高的持续因子水平——后者可在每周大部分时间内维持接近正常的因子VIII活性[3][4]。对于优先追求极高谷浓度的患者，凝血因子替代疗法可能仍是首选。但对于静脉输注困难或存在抑制物的患者，TFPI拮抗剂提供了一种实用且有效的替代选择。

谁从TFPI拮抗中获益最多？

伴有抑制物的乙型血友病患者 unmet need 最高，concizumab 已获 FDA 突破性疗法认定，针对这一人群 [6]。TFPI 拮抗机制不依赖因子 VIII 或 IX，因此在甲型和乙型血友病中应同样有效，无论是否伴有抑制物。3 期 BASIS 试验纳入了无抑制物的甲型和乙型血友病患者，结果显示两种类型疗效一致 [1]。对于常依赖旁路制剂、而这类药物可能疗效欠佳或存在血栓风险的抑制物患者，TFPI 拮抗剂有望成为颠覆性疗法。

然而，证据仍在不断积累中。concizumab的二期试验纳入了伴抑制物患者，结果显示与按需治疗相比，出血显著减少[5]。但本次展示的marstacimab三期数据主要聚焦于无抑制物患者[1]。因此，尽管作用机制提示其具有广泛适用性，但目前最有力的数据仍来自无抑制物患者群体。正在进行的concizumab三期试验则专门评估伴抑制物患者[5][6]。

关于这些资料来源

本回答基于6项同行评审研究——发表于2021年至2024年间，其中1项为2024年或之后发表，6项均发表于Q1期刊，合计被引279次——这些研究是从10项通过质量筛选的研究中选出的最具相关性的成果，而这10项研究又源自从超过5亿篇论文数据库中检索到的50篇文献。

本文引用的文献

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