无PIK3CA突变的乳腺癌何时仍能产生应答？
即使没有PIK3CA突变，PI3K/AKT/mTOR通路也可能被激活。在三阴性乳腺癌（TNBC）中，该通路在近60%的病例中存在失调，通常是由于肿瘤抑制因子PTEN缺失或其他基因改变所致[5]。这意味着，即使PIK3CA基因正常，使用抑制剂靶向该通路仍可能有效。
例如，一项案例研究描述了两名TNBC患者，他们存在PIK3CA拷贝数增加（基因的额外拷贝，而非突变），并对mTOR抑制剂依维莫司或PI3K抑制剂阿培利司产生应答，PET扫描显示肿瘤明显缩小[4]。这表明，将目光从突变扩展到拷贝数变化，或许能识别出更多可能从这些药物中获益的患者。
在HR+乳腺癌中，突变状态是否重要？
在激素受体阳性（HR+）乳腺癌中，证据更为细致。已获批的药物阿培利司和卡帕塞替尼专门适用于携带PIK3CA突变或其他通路改变的肿瘤，临床试验显示这些患者群体获益显著[2][7]。对于没有这些突变的患者，获益尚不明确，部分抑制剂可能未获批准用于他们。
然而，mTOR抑制剂依维莫司已被批准用于HR+晚期乳腺癌，无论PIK3CA突变状态如何，这一批准基于在更广泛人群中显示获益的试验[6]。这表明，尽管突变状态可指导治疗选择，但在HR+疾病中，它并非使用通路抑制剂的绝对障碍。
为什么一些无PIK3CA突变的癌症仍对治疗产生耐药性？
耐药性是一个重大问题，即使通路过度激活也是如此。癌细胞可通过反馈回路重新激活该通路（例如，mTOR阻断后AKT重新激活），或激活MAPK等替代通路，从而限制单药抑制剂的效果[5][8]。这正是联合疗法正在被探索的原因。
例如，将PI3K/AKT/mTOR抑制剂与内分泌治疗或CDK4/6抑制剂联合使用，是克服耐药性并改善预后的一个有前景的策略[3][7]。在三阴性乳腺癌中，将这些抑制剂与化疗或免疫治疗联合应用也正在研究中[1]。因此，尽管多通路阻断可能有效，但它往往需要作为更广泛治疗方案的一部分才能发挥作用。
关于这些资料来源
本回答基于8项同行评审研究——发表于2022年至2025年间，其中5项为2024年或之后发表，4项发表于Q1区期刊，合计被引用345次——这些研究是从8项通过质量筛选的研究中选出的最相关成果，而后者又源自从超过5亿篇论文数据库中检索到的23篇文献。
本文引用的文献
PI3K/AKT/mTOR信号通路：三阴性乳腺癌的重要驱动因素与治疗靶点
综述了PI3K/AKT/mTOR通路作为三阴性乳腺癌治疗靶点的作用，指出该通路普遍过度激活，并讨论了激酶抑制剂的临床研究，但未提供针对突变阴性病例的具体疗效数据。
PI3K/AKT/mTOR抑制剂用于激素受体阳性晚期乳腺癌
综述了PI3K/AKT/mTOR抑制剂在HR+晚期乳腺癌中的应用，强调阿培利司和卡帕塞替尼已获批用于该适应症，并讨论了诊断检测及临床整合，提示疗效与通路异常相关。
靶向PI3K/AKT/mTOR通路用于乳腺癌治疗的策略性进展
综述了乳腺癌中该通路的失调，包括PIK3CA突变和PTEN缺失，并指出联合疗法在克服耐药性方面显示出前景，但未具体说明突变阴性肿瘤的结局。
<i>PIK3CA</i>拷贝数增加与PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂在三阴性乳腺癌中的作用
报告了两例携带PIK3CA拷贝数增加的TNBC患者，分别对依维莫司或阿培利司治疗有反应，提示拷贝数增加可能作为预测PI3K/AKT/mTOR抑制剂疗效的生物标志物。
三阴性乳腺癌中的PI3K/Akt/mTOR信号通路：一条耐药通路及靶向治疗的重要靶点
指出PI3K/Akt/mTOR通路在近60%的三阴性乳腺癌中失调，并讨论了AKT再激活和MAPK通路激活等耐药机制，强调联合治疗的必要性。
PI3K/AKT/mTOR抑制剂治疗晚期乳腺癌临床应用专家共识
专家共识认为，PI3K/AKT/mTOR抑制剂为晚期乳腺癌患者，尤其是HR+/HER2-亚型患者，带来了显著的临床获益；依维莫司已获批且不受PIK3CA突变状态限制，而阿培利司预计也将获得批准。
靶向治疗ER阳性乳腺癌中的PI3K/AKT/mTOR通路
综述了该通路在ER+乳腺癌中的作用，指出阿培利司和卡匹色替已获批与氟维司群联合使用，并讨论了实现更优疗效的基因组背景，暗示突变状态对某些抑制剂而言至关重要。
晚期雌激素受体阳性乳腺癌对PI3K/AKT/mTOR通路靶向抑制剂的耐药性
综述了ER+晚期乳腺癌中对PI3K/AKT/mTOR抑制剂的耐药机制，指出大多数患者最终会产生耐药性，并强调需要对AKT1抑制剂耐药开展更多研究。