碱基编辑疗法的长期风险是否被低估了？

关于长期安全性，现有证据究竟说明了什么？

简而言之：现有证据表明短期安全性令人鼓舞，但断言碱基编辑无风险还为时过早。一项针对170余名接受基因编辑（含碱基编辑）治疗的镰状细胞病和β-地中海贫血患者的系统综述显示，未报告治疗相关的恶性肿瘤或经确认的有害脱靶编辑，但中位随访时间仅约18个月，最长随访刚过4年[1]。这意味着我们掌握了术后一年半内的可靠数据，但对5年或10年后的情况几乎一无所知。另一项涵盖148例输注患者（涉及包括碱基编辑在内的多种基因治疗平台）的系统综述得出了相同结论：长期安全性仍是未解决的障碍[3]。

体内（直接注射）碱基编辑的情况也类似。在一项针对高胆固醇的碱基编辑疗法VERVE-101的非人灵长类动物研究中，该疗法耐受性良好，并产生了长达476天（约1.3年）的持久效果，但同样，超过这一时间点的后续观察数据尚不可得[2]。因此，尽管早期信号令人鼓舞，但观察窗口仍然过窄，无法排除后期出现问题的可能性。

在现有试验中，哪些特定长期风险最难被察觉？

两类风险在短期随访中尤其难以评估：一是可能数年后诱发癌症的脱靶编辑，二是靶点附近非预期的“旁观者”编辑。一项使用脂质纳米颗粒将腺嘌呤碱基编辑器递送至血液干细胞的研究发现，虽然一种引导RNA的脱靶活性极低，但另一种引导RNA的脱靶效应范围更广，包括对外显子（基因编码区）的编辑，不过这些编辑均未靠近已知的癌症相关基因[4]。同一研究指出，旁观者编辑（即对附近DNA碱基的非预期改变）是他们所用碱基编辑器变体的已知局限，但这些编辑发生在非编码区，且被判定为低风险[4]。问题在于，要证明癌症风险较低，需要对数万名患者进行长达数年的跟踪——因为某些癌症需要数十年才会显现。而目前的临床试验样本量小、随访时间短，根本无法提供这样的证据。

另一个风险是机体对编辑工具本身产生的免疫反应。2026年一篇关于CRISPR疗法的综述指出，对Cas蛋白（编辑过程中使用的“剪刀”）的免疫反应仍是一个挑战，这些反应可能随时间推移引发炎症或导致编辑后的细胞被排斥[5]。这一问题不会在6个月的安全报告中显现，但在重复给药或患者存在预存免疫的情况下，可能成为隐患。

试验设计本身在多大程度上限制了我们对其长期风险的判断？

目前的试验几乎均为单臂研究（未设置接受安慰剂或标准治疗的对照组），这使得难以将罕见不良事件归因于疗法本身，还是基础疾病或细胞输注前使用的预处理化疗[1][3]。例如，在镰状细胞病和β-地中海贫血试验中，一例死亡及所有严重不良事件均被归因于白消安预处理（编辑细胞输注前使用的化疗），而非基因编辑本身[1]。但若无对照组，便难以判断编辑过程是否以微妙方式产生作用。同一篇综述指出，递送复杂性——包括化疗、单采（血细胞采集）及制备需求——仍是关键障碍[1]。这些操作风险虽与编辑风险无关，却使整体风险评估更加复杂。

此外，患者数量较少。本研究中规模最大的系统综述仅涵盖所有研究中的170余名接受治疗的患者[1]，另一项研究则包含148名接受输注的患者[3]。若要检测出例如每500名患者中发生1例的罕见副作用，则需要更大的样本量。因此，目前缺乏危害证据，尚不能证明危害不存在。

关于这些资料来源

该答案基于5篇经同行评审的研究——发表于2023年至2026年间，其中4篇为2024年或之后发表——这些研究是从5篇通过质量筛选的文献中选出的最具相关性的成果，而该筛选过程又源自从超过5亿篇论文的数据库中检索到的93篇文献。

本文引用的文献

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