对于CAR-T治疗血癌的长期风险，我们已知哪些信息？
最具体的长期风险数据来自接受血癌治疗的患者，而非实体瘤患者。一项针对1480名接受CAR-T治疗的DLBCL患者的大型真实世界研究发现，与未接受CAR-T的匹配患者相比，这些患者急性髓系白血病（AML）的发生率显著更高（3.23% vs. 1.18%），骨髓增生异常综合征（MDS）的发生率也显著更高（2.93% vs. 1.11%）[1]。这意味着，每治疗100名患者，大约会有2人比未接受CAR-T治疗时预期多患上这些严重的骨髓癌。另一项涵盖两个中心、共355名淋巴瘤患者的研究发现，36个月内任何后续恶性肿瘤的总体累积发生率为14%，其中包括实体瘤（6.1%）、血液系统癌症（4.5%）和皮肤癌（4.2%）[2]。这些数据为风险建立了基线，但它们来自血癌患者，而非实体瘤患者。
为何实体肿瘤的长期风险可能不同——且可能被低估？
实体肿瘤带来了独特的挑战，可能引发新的或更严重的长期风险。首先，CAR-T细胞难以浸润实体肿瘤，且往往无法在体内持久存活以发挥疗效，导致应答率极低[5]。为克服这一难题，研究人员正在开发新的递送方法，例如一种3D支架在实验室中将CAR-T细胞扩增能力提升了50倍，并在宫颈肿瘤模型中维持扩增长达30天[3]。虽然这增强了疗效，但也意味着CAR-T细胞可能在体内停留远超预期的时间，从而引发尚未经长期研究的慢性炎症或自身免疫损伤风险。其次，在实体肿瘤中寻找仅存在于肿瘤细胞而不存在于健康组织的靶抗原更为困难——2022年一项关于尤文肉瘤的研究发现，真正肿瘤特异性抗原十分罕见，许多潜在靶点也在胎盘或胎儿组织中表达，若这些细胞存在，可能导致脱靶攻击[4]。这些因素意味着实体肿瘤的风险谱不仅包括继发性癌症，还可能涉及尚未充分记录的自身免疫并发症和器官损伤。
现有证据是否足以说明风险被低估了？
证据指向低估风险，但需注意重要前提。关于长期风险的两项最大规模研究[1][2]均聚焦于血液癌症，且随访时间相对较短（一项平均494天[1]，另一项36个月[2]），因此可能遗漏后期出现的风险。针对实体瘤的研究仍处于临床前或早期阶段——支架研究[3]与抗原发现工作[4]并非为测量人类长期安全性而设计。2024年的一篇综述明确指出，CAR-T疗法在实体瘤中的副作用可能“相当严重”，且肿瘤微环境构成重大限制[5]。然而，目前尚无研究直接测量实体瘤患者的长期风险，因此“低估风险”的论断是基于血液癌症数据的推论及已知生物学障碍得出的。诚实的答案是：我们尚未掌握足够的人类数据来量化风险，但相关机制表明风险可能不容忽视。
关于这些来源
该回答基于5篇经同行评审的研究——发表于2022年至2025年间，其中4篇为2024年或之后发表，5篇均来自Q1期刊，累计被引用83次——这些研究是从通过质量筛选的5篇文献中选出的最具相关性的成果，而后者又源自从超过5亿篇论文的数据库中检索到的56篇论文。
本文引用的文献
嵌合抗原受体T细胞治疗后第二原发恶性肿瘤的风险：一项真实世界队列研究
在一项针对每组1,480名DLBCL患者的真实世界队列研究中，与未接受CAR-T治疗的患者相比，CAR-T治疗与更高的AML发生率（3.23% vs. 1.18%）和MDS发生率（2.93% vs. 1.11%）相关，但在平均494天的随访期内，两组实体瘤的发生率无显著差异。
淋巴瘤患者接受CD19靶向嵌合抗原受体T细胞治疗后出现的后续恶性肿瘤
在一项纳入两个中心355例淋巴瘤患者的回顾性研究中，36个月内任何后续恶性肿瘤的累积发生率为14%，其中实体瘤为6.1%，血液系统肿瘤为4.5%，皮肤肿瘤为4.2%；未观察到T细胞恶性肿瘤。
淋巴结仿生支架增强CAR-T细胞疗法对抗实体瘤的效果
一项使用三维仿生支架在宫颈肿瘤模型中递送CAR-T细胞的临床前研究，实现了体外50倍、体内15倍的CAR-T细胞扩增，且活性可持续长达30天，提示其具有延长免疫激活的潜力。
摘要 IA011：利用多组学发现平台识别尤文肉瘤过继性细胞免疫治疗中的肿瘤限制性靶抗原
在尤文肉瘤中，转录组学和免疫肽组学分析鉴定出24个过表达基因，但其中仅有11个适合作为CAR-T细胞治疗的细胞表面靶点；大多数潜在抗原属于癌胚或胎盘相关抗原，这引发了脱靶毒性方面的担忧。
CAR-T细胞疗法在实体瘤应用中面临的困境与可能的解决方案
2024年的一篇综述指出，CAR-T在实体瘤中的应答率仍然极低，且副作用可能较为严重，这主要是由于肿瘤微环境限制了其浸润和持久性。