该疗法本身是否存在致癌风险？
基因修饰T细胞疗法最令人担忧的长期风险在于，用于递送新受体的病毒载体可能意外插入致癌基因，从而诱发继发性恶性肿瘤。目前规模最大、最全面的研究直接回应了这一问题：在来自38项试验的783名患者中，仅有18人（2.3%）出现继发性癌症，且所有可检测的肿瘤病例均未发现载体致病的证据[1]。其中发现一例T细胞淋巴瘤，但恶性细胞中并未检测到载体[1]。这强烈表明，该疗法本身致癌的风险极低。
一项针对43名患者、随访时间长达9年的独立研究报告指出，长期不良事件罕见，主要持续影响为B细胞耗竭及抗体水平低下（低丙种球蛋白血症）[4]。这两项同类研究中规模最大的研究共同得出一致结论：由基因治疗直接引发的继发性恶性肿瘤风险极低。
长期影响对大脑和心理健康有何影响？
然而，情况更为复杂。一项针对40名长期幸存者（治疗后1-5年）的研究发现，尽管心理健康、焦虑和抑郁的平均得分处于正常范围，但近半数（47.5%）患者报告了至少一项具有临床意义的问题：认知困难、抑郁或焦虑[2]。年龄较小以及既往存在焦虑或抑郁是风险因素[2]。这表明，相当一部分患者确实受到持续性神经精神后遗症的困扰。
然而，另一项针对19名治疗后两年无复发患者的研究发现，未出现新的神经功能缺损、脑部MRI无变化、认知测试评分也无下降——即便在11名治疗后曾出现急性神经毒性的患者中也是如此[3]。实际上，患者的焦虑评分随时间推移有所改善[3]。这两项研究看似矛盾，实则可能反映了测量方式的差异：前者采用患者自述调查（捕捉主观体验），后者则使用客观神经学检查与认知测试。两种方法均有效，但测量维度不同。结论是：客观脑功能看似稳定，但许多患者仍感觉认知或情绪状态变差。
我们能否在人体试验前预测这些风险？
现有的临床前模型历来未能预测人类中出现的严重毒性反应，例如细胞因子释放综合征和神经毒性[5]。一个专家联盟（T2EVOLVE）呼吁采用更优的模型（包括人源化小鼠），以提升对安全性和有效性的预测能力[5]。这意味着某些风险可能只有在人体试验中才会显现，因此上述这类长期随访研究显得尤为重要。
从积极方面来看，新型基因工程方法正在开发以降低风险。其中一种平台利用CRISPR技术移除内源性T细胞受体，从而防止工程化细胞与天然受体配对并引发脱靶自身免疫反应[6]。该方法在小鼠模型中增强了肿瘤清除效果，并预防了移植物抗宿主病，基因组分析显示载体整合位点未出现危险变化[6]。尽管仍处于临床前阶段，但这预示着TCR疗法未来可能具备更高的固有安全性。
关于这些来源
该回答基于6篇经同行评审的研究构建而成——发表于2021年至2026年间，其中2篇为2024年及以后发表，3篇发表于Q1期刊，累计被引用133次——这些研究是从6篇通过质量筛选的文献中选出的最具相关性的成果，而该6篇文献又源自一个包含超过5亿篇论文的数据库中所检索到的60篇论文。
本文引用的文献
慢病毒或γ逆转录病毒基因修饰T细胞疗法的长期安全性
在此最大规模的研究中（783名患者，累计超过2200患者年），仅2.3%出现继发性恶性肿瘤，且无一例与基因治疗载体相关；发现一例T细胞淋巴瘤，但其中未检出该载体。
嵌合抗原受体T细胞治疗后长期存活者的患者报告神经精神结局。
在40名长期存活者（1-5年）中，平均心理健康评分处于正常范围，但47.5%的人报告存在至少一种具有临床意义的认知困难、抑郁或焦虑症状；年龄较轻及既往有焦虑/抑郁史是危险因素。
接受抗CD19嵌合抗原受体T细胞治疗的B细胞淋巴瘤患者的长期神经安全性
在19名2年无疾病进展的患者中，未发现新的神经功能缺损、MRI改变或认知功能下降，即使在曾出现急性神经毒性的患者中也是如此；焦虑评分有所改善。
抗CD19嵌合抗原受体T细胞疗法的长期随访
在43名随访长达9年的患者中，51%的治疗实现了持续超过3年的缓解，除B细胞耗竭和低丙种球蛋白血症外，晚期不良事件罕见。
是时候进化了：用下一代模型预测工程化T细胞相关毒性
现有的临床前模型未能预测细胞因子释放综合征和神经毒性等严重毒性反应；T2EVOLVE联盟倡导改进人源化小鼠模型。
一个用于同时去除TCRα/β的通用平台，能够实现更安全、更有效的TCR疗法及自身免疫建模。
一种CRISPR平台能够同时去除内源性TCR链，实现了超过90%的敲除效率，增强了小鼠体内的肿瘤清除能力，预防了移植物抗宿主病（GVHD），并且未在载体整合位点观察到危险变化。