为什么实体瘤比血癌更难用CAR-T细胞治疗？
实体肿瘤会营造出一种恶劣的环境，主动抑制免疫细胞的功能。与血液癌症中CAR-T细胞能自由循环并接触靶点不同，实体瘤周围存在物理屏障和免疫抑制性肿瘤微环境（TME），这种环境会阻碍T细胞进入、消耗其能量，甚至使其失活。多篇综述指出，这是该领域的核心挑战[3][4][5][6][8][9]。
另一个重大问题是寻找安全的靶点。血癌细胞通常携带健康细胞所没有的独特标记（如CD19），但实体瘤与正常组织共享许多抗原。这意味着CAR-T细胞可能攻击健康器官（即靶向正确但误伤正常组织的毒性）[4][6][12]。此外，实体瘤具有异质性——单个肿瘤中的癌细胞并非都表达同一种抗原，因此靶向单一标记的CAR-T细胞可能会遗漏整个癌细胞群体[8][9]。
最后，让足够多的CAR-T细胞进入肿瘤本身就是一个物理难题。即便这些细胞功能强大，它们也难以从血液中迁移到致密的肿瘤组织内部。一项研究发现，在小鼠模型中，局部递送（利用纤维蛋白胶载体将CAR-T细胞直接注射到肿瘤部位）在清除不完全手术后的残留癌细胞方面，远比静脉注射更为有效[10]。
早期研究中哪些新策略展现出真正的前景？
最具前景的策略之一是利用溶瘤病毒对肿瘤进行“重编程”。研究人员设计了一种名为CF33的病毒，它能选择性感染胰腺癌细胞，并迫使这些细胞在其表面表达一种无害的CD19片段。这一方法将实体瘤转变为已获批的CD19 CAR-T细胞的攻击目标。在小鼠模型中，该联合疗法显著抑制了肿瘤生长（实验组平均肿瘤体积为128 mm³，而对照组为485 mm³），并且病毒将原本免疫学上“冷”的肿瘤转变为“热”肿瘤[1]。另一篇综述也证实，溶瘤病毒能够帮助CAR-T细胞穿透肿瘤组织，并减轻局部的免疫抑制[7]。
另一项突破是“益生菌引导”的CAR-T细胞（ProCAR）。研究人员不再依赖肿瘤抗原，而是改造了能自然定植于实体瘤核心的细菌，使其释放合成靶标。这些靶标标记肿瘤组织，随后CAR-T细胞识别并清除被标记的细胞。该系统在多种人类和小鼠癌症的小鼠模型中安全有效地发挥作用，并且细菌还可被改造为释放趋化因子，以吸引更多CAR-T细胞[13]。这种方法完全绕开了抗原异质性的问题。
提升CAR-T细胞自身的质量同样至关重要。一种新一代制造工艺将生产时间缩短至不到2天（而通常需要1-2周），从而保留了T细胞的“干性”——即细胞增殖和持久存续的能力。在针对淋巴瘤（一种血癌）的早期临床试验中，这种产品（YTB323）在剂量仅为标准CAR-T疗法二十五分之一的情况下，仍展现出强劲疗效，且副作用可控[2]。尽管该试验针对的是血癌，但保持T细胞活性的原理对实体瘤同样具有直接意义，因为持久性在实体瘤治疗中至关重要。
我们从实体瘤首次人体试验中学到了什么？
最详细的人体数据来自胶质母细胞瘤（一种致命的脑肿瘤）。一项对13项I期试验（涉及128名患者）的系统综述发现，CAR-T疗法可行且具有安全性信号：共发生141例严重不良事件，但仅出现2例剂量限制性毒性，且中枢给药（直接注入脑部或脑脊液）在高达2500万个细胞的剂量下是安全的[11]。重要的是，128名患者中有56人表现出至少某种程度的应答，尽管这些应答通常是短暂的[11]。这表明该疗法有效，但需要优化以使应答持久。
对于其他实体瘤，人体数据仍处于非常早期的阶段。基于有前景的小鼠数据[10]，一项针对乳腺癌患者的临床试验计划在非完全切除术后使用纤维蛋白胶载体递送靶向间皮素的CAR-T细胞。在儿童中，CAR-T疗法用于实体瘤仍是一个活跃的研究领域，目前尚无获批产品，但多种新型CAR设计正在测试中，以提升安全性和有效性[12]。
综合所有研究，一个清晰的模式浮现出来：单独使用CAR-T疗法在实体瘤中鲜有成效，但若与其他药物（如溶瘤病毒、检查点抑制剂或局部递送系统）联用，疗效则显著提升。该领域正从“一刀切”的CAR-T策略转向多管齐下的方案，以应对每种实体瘤独特的生物学特性[4][5][8][9]。
关于这些来源
该答案基于13篇经同行评审的研究构建而成——发表于2023年至2026年间，其中9篇为2024年及以后发表，11篇发表于Q1期刊，累计被引用938次——这些研究是从15篇通过质量筛选的文献中选出的最具相关性的成果，而该15篇文献又源自一个包含超过5亿篇论文的数据库中所检索到的88篇论文。
本文引用的文献
利用溶瘤病毒重编程CD19嵌合抗原受体T细胞治疗胰腺癌：迈向实体瘤通用型嵌合抗原受体T细胞策略。
在胰腺癌小鼠模型中，一种经改造表达截短型CD19抗原的溶瘤病毒，使CD19-CAR T细胞能够杀伤肿瘤细胞，导致肿瘤显著消退（实验组128 mm³ vs. 对照组485 mm³），并将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤。
一种新型自体CAR-T疗法YTB323，通过保留T细胞干性，在临床前及早期临床开发中展现出增强的CAR-T细胞疗效
在一项针对复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（一种血液癌症）的I期试验中，一种在不到2天内生产出的新一代CAR-T产品（YTB323）保留了T细胞的干性，并以标准CAR-T剂量25分之一的水平实现了75-80%的缓解率，且毒性可控。
CAR-T与CAR-NK作为针对实体瘤的细胞癌症免疫疗法
一篇综述文章指出，CAR-T和CAR-NK细胞在实体瘤中面临重大障碍，包括迁移能力差、浸润不足以及免疫抑制性肿瘤微环境，但强调了CAR-NK在“现货型”应用中的潜力。
CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中的当前挑战与治疗进展
一篇综述指出了CAR-T在实体瘤中面临的主要障碍：缺乏特异性抗原、免疫抑制性肿瘤微环境、T细胞浸润受限以及严重毒性；并提出了逻辑门控CAR和联合疗法作为解决方案。
优化CAR-T细胞疗法在实体瘤中的应用：当前挑战与潜在策略
一篇综述探讨了优化针对实体瘤的CAR-T细胞治疗策略，包括通过基因改造增强杀伤能力、代谢干预手段，以及采用异体来源方法以降低成本和缩短生产时间。
CAR-T细胞在实体瘤中的应用：克服障碍
一篇综述概述了CAR-T在实体瘤中面临的挑战（包括归巢、渗透、存活及抗原复杂性），并探讨了局部递送和肿瘤微环境调控等优化策略。
溶瘤病毒与CAR-T细胞疗法在实体瘤中的应用
一篇综述描述了溶瘤病毒如何通过增加T细胞渗透和减少肿瘤微环境中的免疫抑制，来提升CAR-T细胞在实体瘤中的疗效。
CAR-T疗法在实体瘤中的应用
一篇综述指出，CAR-T在实体瘤中的疗效受到抗原异质性和免疫抑制性肿瘤微环境的限制，并提出多抗原靶向、异体CAR-T以及联合检查点抑制剂作为解决方案。
CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中的现状
一篇综述强调了实体瘤中抗原异质性和免疫抑制性肿瘤微环境（TME）带来的挑战，并探讨了多靶点嵌合抗原受体（CAR）及“武装型”CAR-T细胞作为有前景的策略。
嵌合抗原受体T细胞作为不可切除腺癌的辅助治疗
在小鼠模型中，不完全手术后，使用纤维蛋白胶载体局部递送间皮素特异性CAR-T细胞，能够清除残留的癌细胞，并在无伤口愈合并发症的情况下显著延长生存期。
嵌合抗原受体（CAR）-T细胞治疗胶质母细胞瘤：我们从早期临床试验中学到了什么？一项系统综述
一项针对CAR-T治疗胶质母细胞瘤的13项I期试验（共128名患者）的系统综述发现，中枢给药在2500万个细胞以内是安全的，128名患者中有56名表现出一定疗效，尽管这种疗效往往是短暂的。
CAR T细胞疗法在儿童实体瘤中的应用
一篇关于CAR-T治疗儿童实体肿瘤的综述指出，其疗效仍在研究中，面临的挑战包括抗原逃逸、免疫抑制微环境、肿瘤归巢能力不足以及靶向非肿瘤毒性。
益生菌引导的CAR-T细胞用于实体瘤靶向治疗
在多种小鼠模型中，益生菌引导的CAR-T细胞（ProCARs）通过从肿瘤定植细菌中释放合成靶点，实现了不依赖抗原的肿瘤裂解，并且可通过工程化改造使其同时释放趋化因子，以增强T细胞的募集能力。