为什么实体瘤比血癌难治得多？
核心问题在于，实体瘤会营造一种恶劣环境，主动抑制CAR-T细胞的功能。与血液癌症不同——在血液癌中CAR-T细胞能轻易抵达并杀死癌细胞——实体瘤拥有致密且具免疫抑制性的肿瘤微环境（TME），它会阻碍T细胞进入、消耗其能量，并帮助癌细胞隐藏。多项研究证实了这一点：综述[1]、[3]和[7]均指出TME是首要障碍，强调其限制了T细胞的迁移、浸润和持久性。例如，一篇综述解释称，TME具有“免疫抑制性”，且肿瘤抗原高度异质，这意味着并非所有癌细胞都携带相同靶点，因此CAR-T细胞可能遗漏整个亚群[1]。另一项研究发现，即使CAR-T细胞成功进入，肿瘤的酸性环境（由乳酸堆积导致）也会抑制其功能[4]。这正是CAR-T疗法在血液癌症中取得成功，却在大多数实体瘤试验中至今未能奏效的原因。
让CAR-T疗法攻克实体瘤的新策略有哪些？
研究人员正从多个角度攻克这一难题，现有证据显示若干颇具前景的路径。其中一项主要策略是增强CAR-T细胞的“归巢”能力。2026年的一项研究发现，将趋化因子CCL3（可吸引T细胞）与存活因子IL-7（维持T细胞存活）结合使用，能产生强大的协同效应：共表达这两种分子的CAR-T细胞在实体瘤中的浸润能力和持久性显著提升，从而引发强劲的抗肿瘤效果，且未出现全身毒性[6]。该研究还表明，这种组合能促进组织驻留记忆T细胞的形成，从而提供长期保护。另一种方法利用纳米技术将CAR基因直接递送至患者体内的T细胞中，从而绕开昂贵且复杂的体外制造流程。一篇关于mRNA脂质纳米颗粒（LNP）的综述指出，这种“体内”工程化改造可将患者自身转变为细胞治疗工厂，大幅降低成本和复杂性[5]。第三种策略是让CAR-T细胞变得更“智能”，通过工程化设计使其仅在肿瘤部位激活。研究团队创建了一种乳酸响应型启动子（LARP），仅在酸性肿瘤微环境中启动CAR表达。在小鼠模型中，这类LAR CAR-T细胞实现了与标准CAR-T细胞相当的肿瘤清除效果，但“安全性显著提升”，包括无急性肝毒性及极低的脱靶器官损伤[4]。这正是精准医学的直接体现：疗法仅在需要之处激活。
尚存的障碍是什么，它们能否被克服？
尽管取得了进展，但重大挑战依然存在，而证据对此也直言不讳。抗原异质性——即并非所有肿瘤细胞都表达相同靶点——是一个主要问题。一项研究发现，即使是像CD70这样有前景的靶点，其在肿瘤细胞中的表达水平也差异极大（从高到极低），而传统CAR-T细胞可能无法识别低表达细胞[8]。然而，同一项研究表明，一种更灵敏的CAR设计（称为HIT受体）能够清除这些逃避标准CAR-T细胞的异质性肿瘤，这表明更好的受体工程可以克服这一问题。另一项研究揭示了一个新问题：当CAR-T细胞发起攻击时，它们会释放干扰素-γ（IFNγ），这实际上可能导致附近的癌细胞失去靶抗原，形成一种“旁观者抗原丢失”现象[9]。好消息是，这种效应可以通过JAK抑制剂或内质网应激缓解剂等药物逆转，这提示联合疗法是解决方案。最后，T细胞耗竭问题也正在得到解决。一项2026年的研究表明，一种“可点击”策略——人为增加肿瘤细胞上的抗原密度（比自然水平提高5.7倍）——实际上减少了CAR-T细胞耗竭并改善了功能[2]。作者指出，该策略在患者来源的肿瘤模型中“赋予了补救性治疗效果”。因此，尽管障碍真实存在，但证据表明，每一个障碍都有可行的工程学或联合疗法解决方案正在研发中。
关于这些来源
该回答基于9篇经同行评审的研究——发表于2024至2026年间，其中9篇为2024年及以后发表，6篇发表于Q1期刊，累计被引用314次——这些研究是从15篇通过质量筛选的文献中选出的最具相关性的成果，而该15篇文献则源自对超过5亿篇论文数据库中检索到的65篇论文的进一步筛选。
本文引用的文献
CAR-T疗法在实体瘤中的应用
本综述探讨了CAR-T在实体瘤中的临床进展与挑战，重点分析了抗原异质性和免疫抑制性肿瘤微环境（TME）两大问题，并提出了多靶点策略及与检查点抑制剂联合应用等应对方案。
可点击通用肿瘤抗原装备策略用于修复性嵌合抗原受体T细胞以摧毁实体肿瘤。
CUTE策略利用代谢糖工程将外源抗原点击连接到肿瘤细胞上，实现了比天然CD19高出5.7倍的抗原密度，从而减少了CAR-T细胞的耗竭，并在患者来源的异种移植模型中延长了生存期。
纳米医学遇上免疫疗法：革新嵌合抗原受体T细胞治疗实体瘤
本综述强调了纳米技术在解决CAR-T疗法针对实体瘤时所面临的关键挑战中的潜力，包括抗原异质性、归巢能力不足以及免疫抑制性肿瘤微环境，旨在推动更加个性化的治疗。
利用肿瘤酸性环境：创新的乳酸响应型启动子实现对实体瘤中CAR-T细胞活性的精准调控。
研究人员将乳酸响应启动子（LARP）工程化至靶向HER2的CAR-T细胞中；在人性化小鼠模型中，LAR CAR-T细胞实现了与常规CAR-T相当的肿瘤清除效果，且未出现急性肝毒性，脱靶毒性也极低。
体内mRNA-脂质纳米颗粒CAR-T细胞工程：进展、挑战与临床转化
本综述综合了mRNA负载脂质纳米颗粒用于体内生成CAR-T细胞的最新进展，指出该方法无需白细胞分离术和体外培养，并讨论了在小鼠模型及非人灵长类动物中的临床前证据。
CCL3与IL-7协同增强CAR-T细胞在实体瘤中的疗效。
CCL3与IL-7协同作用，显著增强了CAR-T细胞在实体瘤中的浸润能力与持久性，促进了RUNX3表达及CD69+CD103+组织驻留记忆T细胞的分化，展现出强大的抗肿瘤效果且无系统性毒性。
CAR-T与CAR-NK作为针对实体瘤的细胞癌症免疫疗法
本综述比较了CAR-T与CAR-NK细胞在实体瘤治疗中的应用，指出CAR-NK细胞具有“现货型”优势且安全性顾虑较低，但两者均面临肿瘤归巢能力有限及免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的障碍。
敏感型CAR T细胞重新定义了实体瘤中可靶向的CD70表达
在实体瘤中，CD70的表达受表观遗传调控且高度异质性；一种共表达CD80和4-1BBL的敏感型HIT受体能够清除逃避原型CAR-T细胞的CD70异质性肿瘤。
嵌合抗原受体T细胞疗法中IFNγ诱导的抗原丢失。
活化的CAR-T细胞分泌的IFNγ通过JAK和内质网应激通路，导致旁观者结直肠癌细胞丢失靶抗原GUCY2C；这种抗原丢失可通过抗IFNγ抗体、鲁索替尼或4-苯基丁酸得到恢复。