CAR-T疗法对血癌有效，但对实体瘤尚未奏效的原因
CAR-T细胞疗法已成为某些血液癌症领域的重大突破。目前已有六种CAR-T产品获得FDA批准，用于治疗六种不同的血液系统恶性肿瘤，包括B细胞急性淋巴细胞白血病、大B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤[1]。在一项试验中，与标准化疗相比，CAR-T疗法将大B细胞淋巴瘤的4年总生存率从46%提升至54.6%[1]。针对多发性骨髓瘤，CAR-T疗法将无进展生存期从标准治疗的4.4个月延长至13.3个月[1]。这些成果令人瞩目，已改变了数千名患者的治疗格局。
实体肿瘤则构成了截然不同的挑战。在部分血液癌症中可实现80-97%完全缓解率的同一种疗法[2]，在实体肿瘤中却未能复制这一成功。一项涵盖22项研究、共262名患者的荟萃分析显示，CAR-T细胞疗法在实体肿瘤中的总体汇总缓解率仅为9%（95%置信区间：4-16%）[3]。这种显著差异并非源于努力不足——在约1000项已注册的CAR-T临床试验中，82%针对血液癌症，仅16%以实体肿瘤为目标[2]——而是因为实体肿瘤具有血液癌症所不具备的独特生物学屏障。
三大主要障碍：进入肿瘤、持续存活、精准命中目标
首先，CAR-T细胞难以物理性渗透实体肿瘤。与恶性细胞在血液中循环的血癌不同，实体肿瘤是致密的团块，周围环绕着结缔组织和异常血管构成的物理屏障[4][6]。即使CAR-T细胞抵达肿瘤部位，它们也必须穿越充满免疫抑制细胞（如髓源性抑制细胞MDSCs）的恶劣微环境，这些细胞会主动抑制T细胞活性[9]。一项研究指出，MDSCs是"主要障碍"，因为它们营造出抑制CAR-T功能的微环境[9]。
其次，实体瘤具有异质性——它们并非都表达相同的靶抗原。CAR-T细胞被设计用于识别癌细胞表面的特定蛋白质。如果某些肿瘤细胞缺乏该蛋白质（抗原逃逸），或者该蛋白质也存在于健康组织上（靶向肿瘤外毒性），那么这种疗法要么失败，要么引发危险的副作用[6][8]。这是一个根本性问题：血液癌症通常表达如CD19这样的统一靶点，但实体瘤的抗原表达往往呈斑块状或不稳定[5][14]。
第三，肿瘤微环境具有免疫抑制作用。实体瘤会主动分泌使CAR-T细胞耗竭的因子，导致其杀伤能力随时间逐渐丧失[5][7]。研究人员正在探索将CAR-T疗法与免疫检查点抑制剂、靶向药物甚至二甲双胍（一种糖尿病药物）联合使用，以增强CAR-T细胞的持久性和活性[7][11]。一种创新方法是在术后植入水凝胶支架，缓慢释放CAR-T细胞和二甲双胍。小鼠模型研究显示，该方法能促进CAR-T细胞增殖并增强其对肿瘤的浸润能力[11]。
早期结果令人鼓舞，但仍处于实验阶段
尽管挑战重重，但仍有进展的曙光。这项荟萃分析发现，CAR-T疗法在儿童实体瘤神经母细胞瘤中效果最佳，而在胃肠道恶性肿瘤中则“几乎无效”[3]。在儿童实体瘤领域，针对GD2和HER2抗原的早期临床试验已显示出令人鼓舞但尚属初步的结果，仍需在更大规模研究中加以验证[14]。2023年一篇关于CAR-T治疗儿童实体瘤的综述指出，尽管这一概念前景可期，但其有效性“仍在探索中，且仍是活跃研究领域”[12]。
为克服这些局限，研究人员正在测试多种新策略。其中一个团队设计出能定植于肿瘤并释放合成靶点的益生菌，相当于为肿瘤“贴上标签”，引导CAR-T细胞进行攻击——这一名为ProCARs的系统已在多种小鼠癌症模型中展现出安全性和有效性[13]。另一种方法则利用纳米材料优化CAR-T细胞制备流程、降低成本并增强其向肿瘤的递送效率[10]。这些均处于临床前或极早期的临床概念阶段，尚未进入常规临床应用。
核心结论：针对实体瘤的CAR-T疗法远未达到常规临床应用水平。现有证据一致表明，尽管该领域正在积极研究解决方案，但根本性的生物学障碍尚未被克服。患者应将实体瘤CAR-T疗法视为仅在临床试验中可用的实验性治疗，且无法保证疗效。本研究中最乐观的评估是，研究者仍“对未来持乐观态度”[5]，但承认“大多数研究尚处于开发阶段”[14]。
关于这些来源
该答案基于14篇经同行评审的研究构建而成——发表于2019年至2025年间，其中9篇为2024年及以后发表，12篇发表于Q1期刊，累计被引用844次——这些研究是从15篇通过质量筛选的文献中选出的最具相关性的成果，而该15篇文献又源自一个涵盖超过5亿篇论文的数据库中所检索到的72篇论文。
本文引用的文献
CAR T细胞与T细胞癌症疗法
目前尚无CAR-T产品获FDA批准用于实体瘤；已有六款获批用于血液系统恶性肿瘤。在弥漫大B细胞淋巴瘤中，CAR-T治疗将4年总生存率提升至54.6%，而标准疗法为46.0%。在多发性骨髓瘤中，CAR-T治疗将无进展生存期延长至13.3个月，而标准疗法为4.4个月。另外两种T细胞疗法（非CAR-T）已获批用于实体瘤（黑色素瘤和滑膜细胞肉瘤）。
针对血液肿瘤和实体瘤的CAR-T细胞制造：从临床前到临床视角
在复发/难治性B细胞肿瘤中，CAR-T疗法实现了超过80-97%的完全缓解率和50-90%的总缓解率。在大约1000项CAR-T临床试验中，82%针对血液系统疾病，16%针对实体瘤。
CAR-T疗法在临床试验中治疗实体瘤的疗效：一项荟萃分析。
一项纳入22项研究、共262名患者的荟萃分析显示，CAR-T在实体瘤中的总体汇总缓解率为9%（95%置信区间：4-16%）。亚组分析表明，其在神经母细胞瘤中疗效最佳，而在胃肠道恶性肿瘤中疗效甚微。
CAR-T细胞在实体瘤中的应用：克服障碍
CAR-T在实体瘤中的关键挑战包括：引导细胞到达肿瘤部位、确保其在不利微环境中的渗透与存活，以及为每种癌症类型识别特异性抗原。
CAR-T疗法在实体瘤中的应用
CAR-T在实体瘤中的疗效受到抗原异质性和免疫抑制性肿瘤微环境的限制。提高疗效的策略包括增强T细胞的持久性、靶向多种抗原，以及与免疫检查点抑制剂联合使用。
CAR-T疗法在实体瘤中的障碍与解决方案
CAR-T在实体瘤中的障碍包括抗原逃逸、肿瘤免疫抑制微环境、严重毒性以及临床前模型的局限性。克服这些障碍的策略包括优化CAR设计、增强浸润能力以及重塑CAR-T代谢。
CAR-T疗法与靶向治疗：实体瘤中新兴的联合治疗策略
将CAR-T与靶向抑制剂联合使用，可能增强肿瘤浸润、识别能力、细胞毒性，并减少耗竭。这种协同策略正在被探索，以改善实体瘤的治疗效果。
CAR-T细胞产品在实体瘤中的应用：进展、挑战与策略
CAR-T在实体瘤中的障碍包括肿瘤异质性、免疫逃逸、T细胞耗竭、浸润受限以及“靶向肿瘤外毒性”。临床试验和新型工程策略正在取得一定进展。
MDSC：CAR-T疗法在实体瘤治疗中的一项潜在新突破
髓源性抑制细胞（MDSCs）因其免疫抑制能力，成为CAR-T细胞疗法在实体瘤中应用的主要障碍。通过小分子抑制剂、抗体或直接靶向MDSCs的CAR-T细胞，在临床前模型中展现出治疗前景。
纳米材料助力CAR-T疗法对抗实体瘤
纳米材料可用于CAR-T生产，以降低产品变异性、减少成本，并提升靶向性和持久性，同时最大程度减少不良反应。该方法仍处于开发阶段。
含二甲双胍的水凝胶支架用于增强CAR-T疗法对抗术后实体瘤
一种共递送二甲双胍和CAR-T细胞的水凝胶支架被植入小鼠模型的肿瘤切除腔中。二甲双胍增强了CAR-T细胞的氧化代谢和增殖，从而在减少全身副作用的同时，改善了对局部和远端肿瘤的抗肿瘤反应。
CAR T细胞疗法在儿童实体瘤中的应用
CAR-T疗法在儿童血液系统恶性肿瘤（如ALL和NHL）中已展现出显著疗效，但其在儿童实体瘤中的有效性仍在探索中。当前面临的挑战包括抗原逃逸、免疫抑制微环境、肿瘤归巢能力不足以及靶向肿瘤外效应。
益生菌引导的CAR-T细胞用于实体瘤靶向治疗
研究团队开发了一种益生菌引导的CAR-T（ProCAR）平台，其中定植于肿瘤的益生菌可释放合成靶标，标记肿瘤组织以供CAR介导的裂解。该系统在多种异种移植和同系小鼠癌症模型中均展现出安全性与有效性。
CAR-T疗法在实体瘤中的应用：机遇与挑战
CAR-T在实体瘤中的应用仍面临挑战，主要源于不利的肿瘤微环境及肿瘤异质性。目前多数研究尚处于开发阶段；针对GD2和HER2的CAR-T疗法早期试验结果令人鼓舞，但需更大规模验证。