什么是体内CRISPR，它为何重要？
体内CRISPR是指在患者体内直接编辑其基因，而非将细胞取出、在实验室中编辑后再输回体内（这被称为体外编辑）。其吸引力巨大：一次治疗即可通过从根源修复缺陷基因来治愈遗传性疾病，无需复杂的细胞制备流程。首个获得FDA批准的CRISPR疗法针对镰状细胞病，属于体外治疗[5]；体内疗法则进展较慢，因为必须克服额外挑战——将基因编辑工具安全递送至活体患者体内的目标细胞[2][3][7]。
首批人体试验结果令人鼓舞，但尚处早期阶段
最直接的人体数据来自NTLA-2001治疗转甲状腺素蛋白（TTR）淀粉样变性的1期临床试验——这是一种危及生命的疾病，错误折叠的蛋白质会积聚在神经和心脏中。仅6名患者接受单次CRISPR疗法输注（通过脂质纳米颗粒递送）后，高剂量组（0.3 mg/kg）在28天内血清TTR蛋白平均降低87%，且仅出现轻微副作用[4]。这虽是里程碑式的概念验证，但样本量极小、处于早期阶段，且尚无长期数据。另一项非人灵长类动物研究显示，相关CRISPR碱基编辑方法可使肝脏中调控胆固醇的PCSK9基因表达降低约90%，单次给药后低密度脂蛋白胆固醇稳定下降约60%并持续至少8个月[6]。尽管非人体数据，但支持了实现持久体内编辑的可行性。
最大障碍：递送与安全性
所有评论均指出，安全高效的递送系统是限制体内CRISPR技术常规应用的核心瓶颈[2][3][7]。腺相关病毒（AAV）载体是最常用的递送工具，但其存在严重缺陷：可能引发免疫反应、高剂量时导致肝毒性，且存在编辑机制整合至基因组错误位置的风险[2][7]。脂质纳米颗粒（如TTR试验中所用）及病毒样颗粒等新型递送方式虽安全性更高，但仍处于优化阶段[7]。脱靶编辑——即对非目标基因的意外修改——仍是关键安全性问题，亟需更精准的检测工具[1][3]。该领域正积极攻克这些难题，但尚未完全解决。
要使体内CRISPR疗法成为常规治疗，还需要什么？
要使体内CRISPR成为标准医疗选项，还需满足若干条件。首先，需要开展更大规模、更长期的临床试验，以验证早期结果在数年而非仅数月内的持久性与安全性[1][4]。其次，递送系统必须改进，以精准靶向特定组织（如肝脏或大脑），避免影响健康细胞[2][3]。此外，生产与监管体系需同步跟进——这类疗法生物复杂性高、成本昂贵，全球范围内的生产与审批标准仍在完善中[1]。美国食品药品监督管理局（FDA）已表示，预计到2025年每年将有10至20种新基因疗法获批，但其中多数可能为体外或病毒载体类基因疗法，而非体内CRISPR[1]。简言之，体内CRISPR是一项具有革命性理念且已在人体中初步验证的技术，但尚未达到临床应用阶段。
关于这些来源
该回答基于7篇经同行评审的研究——发表于2021年至2025年间，其中3篇为2024年及以后发表，7篇发表于Q1期刊，累计被引用2507次——这些研究是从9篇通过质量筛选的文献中选出的最具相关性的成果，而9篇文献又源自从超过5亿篇论文的数据库中检索到的83篇论文。
本文引用的文献
澳大利亚临床基因技术：夯实基础，稳步前行
这篇2022年关于澳大利亚基因治疗的综述指出，超过900种在研基因疗法正处于临床研究阶段，但同时也强调，在长期安全性、疗效持久性以及生产复杂性方面仍存在未解决的问题，尤其是针对使用AAV载体的体内治疗策略。
工程化腺相关病毒载体用于基于CRISPR/Cas的体内治疗性基因组编辑
这篇2025年的综述指出了利用AAV载体进行体内CRISPR递送所面临的关键挑战，包括免疫原性、高剂量下的肝脏毒性以及脱靶诱变的风险，并探讨了旨在提升效率和安全性的工程化策略。
用CRISPR/Cas基因组编辑革新体内治疗：突破、机遇与挑战
这篇2024年的综述强调，尽管体内CRISPR技术具有巨大的治疗潜力，但要实现完全的临床转化，仍需提高其靶向缺陷细胞的特异性，同时将对健康细胞的损害降至最低，并重点介绍了正在进行的临床前及临床试验。
CRISPR-Cas9体内基因编辑治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性
在一项针对6名遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性患者的1期试验中，单次使用体内CRISPR疗法NTLA-2001，较高剂量组（0.3 mg/kg）在第28天时血清TTR蛋白平均降低87%，且仅出现轻微不良事件。
镰状细胞病获批疗法包括首个CRISPR基因编辑治疗药物
这篇2024年的新闻报道称，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首个基于CRISPR技术的基因编辑疗法（exa-cel，商品名Casgevy），用于治疗镰状细胞病。该疗法为体外治疗，标志着这一技术取得了监管层面的里程碑式进展。
体内CRISPR碱基编辑PCSK9可持久降低灵长类动物的胆固醇水平
在一项非人灵长类动物研究中，单次输注携带CRISPR碱基编辑器的脂质纳米颗粒，即可实现肝脏中PCSK9的近完全敲低，并使低密度脂蛋白胆固醇水平稳定降低约60%，效果持续至少8个月。
用于体内基因编辑治疗的CRISPR-Cas工具递送：趋势与挑战
这篇2022年的综述总结指出，AAV载体仍是体内CRISPR递送的常用系统，但存在免疫原性、肝脏毒性和基因毒性等未解决的问题，同时强调了脂质纳米颗粒和病毒样颗粒等新型瞬时递送系统作为潜在解决方案。