这些药物短期效果如何，还有哪些安全性问题尚未明确？
短期数据令人振奋。一项2025年纳入24项随机试验、涉及9165名参与者的网络荟萃分析发现，双重激动剂替尔泊肽可使2型糖尿病患者平均减重12.78公斤（约28磅），并使糖化血红蛋白降低1.87个百分点[1]。三重激动剂瑞他鲁肽在二期试验中也显示出显著的剂量依赖性减重效果及糖化血红蛋白降低作用[4]。这些均为具有临床意义的大幅改善效果。
然而，安全性数据尚不完整。Retatrutide导致心率呈剂量依赖性升高，并出现部分轻至中度心律失常病例[4]。该论文作者明确指出，在确信这些药物可安全用于大规模长期使用之前，长期心血管结局试验（CVOTs）是"关键性"的[4]。荟萃分析显示，与安慰剂相比，该药并未增加严重不良事件风险，但所纳入的试验周期仅为至少12周，而非数年[1]。因此，我们虽拥有良好的短期安全性数据，却几乎缺乏长期心血管安全性证据——这构成了重大空白。
GLP-1、GIP与胰高血糖素活性的最佳平衡点是什么？这些药物能否直接改善肝脏？
一个关键的不确定性在于三种受体活性的最佳比例。一篇综述指出，目前仍不清楚GIP激动还是拮抗是更优的策略，同时胰高血糖素与GLP-1激动作用的最佳比例也尚未明确[2]。不同候选药物采用了不同的比例，而我们目前缺乏直接比较这些药物的头对头试验来确定最优方案。这是一个根本性的设计空白。
另一个重大未知因素是：这些药物究竟是直接改善代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）患者的肝脏健康，还是仅通过减重和改善血糖控制间接发挥作用？两篇综述聚焦于这一争议：GLP-1受体激动剂在二期试验中已显示出改善肝酶及部分组织学标志物的效果，但其是否对肝脏具有直接抗纤维化作用仍"存在争议"[2][3]。其主要作用机制很可能通过减重实现——若果真如此，将这些药物与更直接靶向肝纤维化的药物（如FGF21或泛PPAR激动剂）联用或许能提升疗效[2]。然而这一假设尚未在大规模试验中得到验证。
除了科学层面，让这些药物惠及有需要的人群还存在哪些实际障碍？
即便科学证据上的空白得以填补，一个重大的现实缺口依然存在：供应与公平分配问题。《新英格兰医学杂志》2024年的一篇评论指出，GLP-1受体激动剂及双激动剂类药物已出现短缺，且目前尚无公认的框架来分配有限的供应量[5]。这并非生物学证据上的缺失，而是阻碍患者获得药物的现实困境。该文作者为政府和专业学会提出了一个分配框架，但此类体系尚未建立。因此，即便药物有效，许多患者仍无法获取。
关于这些来源
该回答基于5篇经同行评审的研究构建而成——发表于2023年至2025年间，其中3篇为2024年及以后发表，4篇发表于Q1期刊，累计被引用228次——这些研究是从5篇通过质量筛选的文献中选出的最具相关性的成果，而该筛选过程则源于从超过5亿篇论文的数据库中检索到的40篇文献。
本文引用的文献
肠促胰素类药物对超重或肥胖成人（伴或不伴2型糖尿病）血糖控制、体重及血压的疗效比较：一项系统评价与网络荟萃分析
在一项纳入24项随机对照试验（共9165名参与者）的网络荟萃分析中，替尔泊肽在双重/三重激动剂中实现了最大的体重减轻（12.78公斤）和糖化血红蛋白降幅（1.87%），但超过12周的长期安全性数据尚未得到评估。
肠促胰素类药物（GLP-1受体激动剂及双/三重激动剂）与肝脏
本综述指出，GLP-1受体激动剂是否对肝脏具有直接抗纤维化作用，抑或仅通过减重间接起效，目前尚不明确；同时，联合用药中胰高血糖素与GLP-1激动作用的最佳比例也尚未可知。
基于肠促胰素的MASLD治疗最新进展：从单一到双重或三重肠促胰素受体激动剂
本叙述性综述确认，双靶点及三靶点肠促胰素激动剂的二期临床试验显示可改善代谢相关脂肪性肝炎（MASH）的组织学指标，但其直接肝脏保护作用与间接减重驱动效应之间的机制仍存在争议。
Retatrutide：一种用于肥胖管理的三重肠促胰岛素受体激动剂
Retatrutide（三重激动剂）的2期数据显示，其减重效果和HbA1c降低呈剂量依赖性，但同时也观察到剂量依赖性的心率加快和心律失常。因此，在广泛使用前，开展长期心血管结局试验至关重要。
GLP-1及GLP-1–GIP双受体激动剂的公平分配
这篇观点文章指出了一个现实问题：GLP-1及双靶点激动剂正出现短缺，但目前尚无公平的分配框架来指导有限供应的分发。