这个循环似乎双向运行，且经由不同环路
疼痛与睡眠的关系不是一个问题，而是两个问题，动物研究将它们分开处理。在一个方向上，持续疼痛扰乱睡眠：外周神经损伤的小鼠表现出更多从非快速眼动睡眠（NREMS）中短暂觉醒，而总睡眠时间没有变化[2]。在另一个方向上，睡眠缺失使动物对疼痛更敏感，这一效应似乎由皮层—皮层下环路介导[1]。将两个方向分开很重要，因为使睡眠碎片化的环路并不自动就是加深疼痛的环路。
从疼痛到睡眠的方向目前神经连接最为清晰。通过基因手段沉默外周感觉神经元，或去除臂旁核（传递疼痛和威胁信号的脑干中继站）中CGRP阳性神经元，均能防止睡眠碎片化[2]。用药物阻断皮肤感觉纤维没有帮助，这指向异常自发放电起源于痛觉神经元本身，而非皮肤表面触发的信号[2]。这一区分很有用：它提示觉醒由受损神经的异位活动驱动，而非外周对触摸或损伤的普通反应。
并非所有疼痛都以同样方式扰乱睡眠
一个引人注目的结果是疼痛类型很重要。神经损伤引起的神经病理性疼痛增加了短暂觉醒，但炎性和化学性疼痛模型没有[2]。这是对“疼痛破坏睡眠”这一整体观念的范围限定：在这些小鼠中，碎片化信号特异性地追踪神经损伤，作者提出将其作为自发性神经病理性疼痛的替代指标[2]。读者不应将该发现推广到所有疼痛状况。
同一研究发现，短暂觉醒可被加巴喷丁和卡马西平（用于神经痛的药物）缓解，并且在神经恢复的模型中，当疼痛敏感性恢复正常时觉醒消失[2]。这一模式与觉醒和疼痛状态相关联而非损伤的永久后果相一致，尽管这仍是在小鼠中观察到的关联。
当睡眠缺失加重疼痛时，缺失的量似乎最重要
一篇比较人类和啮齿动物的综述报告，睡眠干扰的疼痛加重效应在物种间高度保守[4]。其主要结论是，睡眠缺失的总量似乎是疼痛超敏的主要驱动因素，而仅缺失快速眼动睡眠似乎对疼痛敏感性没有直接影响[4]。该综述还区分了干扰类型：延长清醒优先提高疼痛感知，而中断和限制睡眠强烈失调下行疼痛控制（大脑自身的镇痛通路），尤其在女性中[4]。
提出的机制包括炎症过程增加、疼痛抑制通路减弱以及疼痛输入的认知处理改变[4]。这些是作为可能性而非确定原因提出的。在环路层面，一项关于术后疼痛的小鼠研究发现，睡眠剥夺延长术后疼痛，并识别出一条介导该效应的脑干—丘脑皮层环路[5]。另一项小鼠研究报告，前扣带皮层（参与疼痛情绪方面的脑区）的星形胶质细胞激活对神经病理性疼痛下的睡眠障碍至关重要[3]。这些共同指向若干候选途径，而非单一统一通路。
小鼠环路能告诉我们什么，不能告诉我们什么
机制细节令人印象深刻但有边界。环路研究使用手术或化学诱导疼痛及强制睡眠干扰的小鼠，并识别出在该情境下足以产生效应的通路[1][5]。这些论文均未检验相同环路是否在人类中运作，且以环路为重点的报告未审视自身的转化局限[1][5]。跨物种综述提供了最强的桥梁，发现睡眠干扰在人类和啮齿动物中均提高疼痛敏感性[4]，但这是一种共享的行为模式，而非底层神经连接相同的证据。
还存在测量缺口。自发性疼痛在动物模型或临床研究中一直缺乏可靠标志物，这就是小鼠研究将NREMS碎片化作为替代指标的原因[2]。在小鼠中验证的替代指标是关于患者的假说，而非临床工具。实际启示是，动物模型最好被解读为特定、可检验的环路假说的生成器，例如外周伤害感受器活动经臂旁核中继的作用[2]，而非人类疼痛的既定图谱。
本文引用的文献
皮层—皮层下环路是睡眠剥夺驱动疼痛敏化的基础
在动物模型中，睡眠剥夺通过皮层—皮层下环路驱动疼痛敏化。
伤害感受器自发放电导致神经病理性疼痛小鼠模型中非快速眼动睡眠碎片化
在小鼠神经病理性疼痛模型中，初级伤害感受器神经元的异位活动经外侧臂旁核中继，通过短暂觉醒使NREMS碎片化，而炎性或化学性疼痛未见此模式。
前扣带皮层星形胶质细胞激活对神经病理性疼痛下的睡眠障碍至关重要
据报道，前扣带皮层星形胶质细胞激活对神经病理性疼痛小鼠模型中的睡眠障碍至关重要。
睡眠缺失对疼痛的影响——新概念与机制途径
一篇综述人类和啮齿动物研究的文章发现，睡眠干扰对疼痛的效应高度保守，总睡眠缺失似乎是疼痛超敏的主要驱动因素，而仅REM缺失不直接影响疼痛敏感性。
脑干—丘脑皮层环路介导睡眠剥夺诱导的术后疼痛持续时间
在小鼠模型中，睡眠剥夺通过脑干—丘脑皮层环路延长术后疼痛。