什么是卫生假说？它如何导致自身免疫疾病？
卫生假说认为，现代清洁无菌的环境剥夺了免疫系统进化所需的微生物“训练”。若缺乏与无害细菌、寄生虫及其他微生物的充分接触——尤其是在儿童早期——免疫系统可能无法得到良好调节，从而导致其对无害物质过度反应（过敏），或错误攻击自身细胞（自身免疫）。一篇综述指出，高收入国家病原体暴露减少会导致“免疫失调，并增加慢性炎症、过敏和自身免疫疾病的风险”[2]。这一观点并非否定卫生的重要性，而是强调过度洁净的环境可能使免疫系统缺乏必要的“演练”，从而难以区分敌友。
一个关键机制涉及肠道微生物组。研究表明，患有1型糖尿病、多发性硬化症和类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的人，其肠道细菌与健康人群存在显著差异[3]。肠道蠕虫（寄生虫）是能够改变肠道微生物组的因素之一，而它们在现代社会中的消失可能意味着一种免疫调节因子的缺失[3]。这与卫生假说相吻合：失去古老的微生物伙伴可能会破坏肠道-免疫轴，从而增加自身免疫风险。
证据究竟显示了什么？它是否支持这一假说？
最有力的人类证据来自一项美国大型研究，该研究对青少年体内的抗核抗体（ANA，一种自身免疫标志物）进行了长达25年的追踪。ANA阳性率从1988–1991年的5%跃升至2011–2012年的12.8%，增幅超过一倍[1]。关键的是，童年早期患有哮喘（一种与卫生假说相关的疾病）的青少年出现ANA阳性的概率是其他人的两倍（比值比2.07），而携带幽门螺杆菌抗体（曾受感染的标志）的青少年出现ANA阳性的概率则减半（比值比0.49）[1]。这种模式——过敏增多、感染减少与自身免疫增强相关联——直接支持了卫生假说。
动物实验提供了更为直接的因果证据。在一项研究中，与清洁实验室环境下饲养的小鼠相比，在含有天然鼠类病原体的“脏乱”环境中长大的小鼠，其自身反应性T细胞活性降低，器官损伤也更少[4]。最引人注目的是，当易患糖尿病的NOD小鼠与宠物店小鼠共同饲养（从而接触多种微生物）时，没有一只发展出自身免疫性糖尿病[4]。这有力地证明，在受控条件下，微生物暴露能够预防自身免疫疾病。另一篇聚焦于1型糖尿病的综述指出，生命早期的微生物暴露、肠道菌群多样性以及地理因素均支持这一假说，但也承认遗传因素及其他变量使情况更为复杂[5]。
有哪些注意事项？这个假说是否被夸大了？
卫生假说并非完整的解释。同一篇支持其与1型糖尿病关联的综述也指出，“当前研究结果相互矛盾，且常忽略遗传等因素，而这些因素同样影响1型糖尿病的发病”[5]。例如，尽管美国青少年研究发现哮喘与抗核抗体存在关联，但花粉症与抗核抗体的关联在统计学上并不显著，这意味着这种关联可能只是偶然所致[1]。这表明两者之间的关系并非简单或普遍存在。
此外，该假说不能过度推广至所有自身免疫疾病或人群。一封关于新冠死亡率的信函指出，尽管卫生假说可能解释部分低收入国家死亡率较低的原因（因既往感染产生的“训练免疫”），但气候、年龄、性别及报告差异等因素同样重要[2]。同一封信警告称，“该假说不可过度泛化”，且在某些低收入环境中，社会脆弱性反而可能增加新冠风险[2]。因此，尽管卫生假说提供了有价值的视角，但它仅是涉及遗传、饮食、污染及其他环境诱因的庞大拼图中的一块。
关于这些来源
该答案基于5篇经同行评审的研究——发表于2022年至2026年间，其中3篇为2024年或之后发表，1篇发表于Q1期刊——这些研究是从5篇通过质量筛选的研究中选出的最相关成果，而后者又源自从超过5亿篇论文数据库中检索到的44篇文献。
本文引用的文献
卫生假说指标与美国青少年抗核抗体流行率
在一项覆盖美国、历时25年、纳入2709名青少年的大规模研究中，抗核抗体（ANA）的阳性率从5%上升至12.8%。ANA与儿童早期哮喘呈正相关（OR=2.07），与幽门螺杆菌抗体呈负相关（OR=0.49），这支持了卫生假说。
卫生假说能否合理解释COVID-19死亡率的不对称性？
本文认为，卫生假说或许能合理解释部分低收入地区新冠死亡率较低的现象——这源于既往微生物暴露带来的“训练免疫”，但需警惕因气候、报告差异等混杂因素而过度泛化。
自身免疫性疾病中的肠道微生物组–蠕虫–免疫轴
本综述提出，肠道蠕虫会改变肠道微生物组，而其在现代社会的消失（符合卫生假说）可能促使自身免疫疾病增加，并以1型糖尿病作为模型进行重点探讨。
免疫经历会改变T细胞介导的自身免疫中的耐受性。
在小鼠实验中，具有免疫经验（“脏”）的小鼠表现出自身反应性T细胞活性降低及器官病理减轻。将易患糖尿病的NOD小鼠与宠物店小鼠共同饲养后，未出现任何自身免疫性糖尿病病例，直接证明了微生物的保护作用。
卫生假说在1型糖尿病发病机制中的作用
本综述针对1型糖尿病的研究发现，生命早期的微生物暴露、肠道菌群多样性及地理因素支持卫生假说，但同时指出存在矛盾性结果，并强调需整合遗传学与纵向数据。