什么是训练免疫，它如何对抗癌症？
训练免疫是先天免疫系统（人体第一道防线）中新近被识别的一种记忆形式。与适应性免疫（依赖识别特定抗原的T细胞和B细胞）不同，训练免疫源于巨噬细胞、单核细胞和自然杀伤细胞等先天细胞在初次刺激后发生的表观遗传和代谢重编程，使它们对后续无关的威胁产生更强烈的反应[2][3]。这意味着疫苗或微生物产物可以“训练”这些细胞攻击癌细胞，即使癌症并非最初的目标。
该机制涉及在不改变DNA序列的情况下，使基因表达发生持久变化。例如，在接触卡介苗（结核病疫苗）或β-葡聚糖（一种酵母提取物）后，先天免疫细胞会发生组蛋白修饰和代谢转变，从而增强其产生细胞因子和吞噬作用的能力[2][3][9]。在癌症背景下，这种训练后的状态有助于克服通常抑制免疫攻击的肿瘤微环境[6][9]。
最佳证据表明：临床与临床前研究的成功
最有力的临床证据来自BCG治疗膀胱癌的研究。膀胱内灌注BCG数十年来一直是高风险非肌层浸润性膀胱癌的标准疗法。2023年一项针对11名患者的研究显示，在四次灌注后，即使这些患者对新冠病毒没有适应性免疫，其先天免疫细胞在接触新冠病毒时仍能产生显著更高水平的训练免疫细胞因子（IL-1β、IL-6、TNFα）[8]。这证明BCG能诱导广泛、非特异性的训练免疫反应。另一项研究正在前瞻性地测量膀胱癌患者在接受BCG治疗前的这种训练免疫表型，以预测哪些患者疗效最佳[4]。
在胰腺癌——这一最具致命性且对免疫疗法最不敏感的肿瘤之一——2023年的一项研究将β-葡聚糖诱导的训练免疫与不可逆电穿孔（IRE）这一非热肿瘤消融技术相结合。在小鼠模型中，这种联合疗法相比单一治疗，既减少了局部和远处肿瘤负荷，又将生存期延长了一倍。值得注意的是，即使在缺乏适应性免疫细胞（Rag-/-小鼠）的模型中，该效果依然存在，证明仅靠训练后的先天免疫系统就足以驱动抗肿瘤反应[5]。同一研究还显示，口服β-葡聚糖改变了五名接受IRE治疗的III期胰腺癌患者血液中的先天细胞格局，表明该方法在人体中具有可行性[5]。
局限性：训练免疫的失效与反噬
尽管取得了这些成功，训练免疫并非稳操胜券。2025年的一项研究发现，用β-葡聚糖训练巨噬细胞，反而降低了它们清除死亡癌细胞的能力（胞葬作用）——这一过程通常有助于防止肿瘤扩散。经过训练的巨噬细胞在遇到凋亡肿瘤细胞时，活性caspase-1水平降低，产生的白细胞介素-1β也减少[10]。这意味着，增强某些抗肿瘤功能的同一训练，可能会削弱其他功能，从而可能让癌细胞得以持续存在。
另一个主要限制在于肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的可塑性。这些细胞能在抗肿瘤（M1）与促肿瘤（M2）表型之间切换。当前疗法难以在选择性靶向有害的M2型细胞的同时，避免影响健康组织中的巨噬细胞，从而导致脱靶毒性和疗效受限[1]。即便最前沿的嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）技术也面临挑战：第一代CAR-M细胞无法在体内扩增，需要大剂量输注，且靶向抗原常存在于健康细胞上，存在副作用风险[1]。尽管第二代和第三代CAR-M设计旨在解决这些问题（例如利用iPSC生成无限量细胞，或通过纳米颗粒递送CAR基因），但目前尚无方案获批用于临床[1]。
最后，训练免疫可能是一把双刃剑。内源性刺激（如慢性炎症或代谢疾病）引发的不当激活，可能加剧炎症和神经退行性疾病[2][7]。因此，尽管利用训练免疫对抗癌症前景广阔，但必须谨慎调控，以免助长其他疾病。
关于这些来源
该回答基于10篇经同行评审的研究——发表于2022年至2025年间，其中5篇为2024年及以后发表，8篇发表于Q1期刊，总计被引用412次——这些研究是从15篇通过质量筛选的文献中选出的最具相关性的成果，而该15篇文献又源自从超过5亿篇论文数据库中检索到的53篇论文。
本文引用的文献
CAR-巨噬细胞：一种对抗癌症的强力免疫增强剂
综述CAR-巨噬细胞疗法，指出第一代CAR-M细胞无法在体内扩增且面临脱靶毒性，但第二代和第三代设计（例如利用iPSCs或体内基因递送）旨在克服这些局限性。
训练先天免疫：概念、命名与未来展望
训练免疫被定义为先天免疫细胞的表观遗传和代谢重编程，并指出激活训练免疫可为癌症治疗带来新策略。
训练免疫：疾病中炎症记忆的诱导
综述了训练免疫在包括癌症在内的多种疾病中的作用，并指出其能够对抗肿瘤微环境中的免疫抑制。
将先天免疫训练潜力定义为预测非肌层浸润性膀胱癌对卡介苗免疫治疗反应的指标。
提供了原理验证数据，表明膀胱癌患者的原代单核细胞可在体外被训练以产生更多的TNFα，且这一表型将与前瞻性队列中未来的BCG应答相关。
不可逆电穿孔增强β-葡聚糖诱导的训练免疫，用于治疗胰腺导管腺癌
在小鼠原位胰腺癌模型中，β-葡聚糖联合IRE消融术可减轻肿瘤负荷，并使生存期延长一倍，即使在缺乏适应性免疫的小鼠中也是如此；此外，口服β-葡聚糖还改变了五名III期胰腺癌患者的先天免疫细胞。
利用先天免疫进行癌症免疫治疗
综述了利用先天免疫对抗癌症的策略，包括CAR-巨噬细胞和CAR-NK细胞疗法，并指出先天细胞是抗肿瘤免疫应答的基石。
先天免疫与MASLD
综述了先天免疫在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）及其向肝细胞癌进展中的作用，指出靶向先天免疫通路可能具有治疗价值。
膀胱癌患者接受膀胱内BCG治疗可诱导针对SARS-CoV-2的先天免疫应答。
在11名未接种疫苗且未感染过SARS-CoV-2的膀胱癌患者中，膀胱内灌注卡介苗（BCG）并未诱导针对SARS-CoV-2的适应性免疫，但在四次灌注后显著增强了训练免疫相关细胞因子（IL-1β、IL-6、TNFα）的mRNA和蛋白表达。
癌症中的训练免疫：通路、策略与新兴疗法
综述训练免疫的分子机制（组蛋白修饰、DNA甲基化、代谢重编程），并重点介绍基于纳米颗粒的新型递送方法，以在肿瘤微环境中递送刺激训练免疫的治疗药物。
训练后的先天免疫减弱了巨噬细胞对癌细胞的胞葬作用
在小鼠中，β-葡聚糖诱导的训练免疫降低了巨噬细胞对凋亡肿瘤细胞的胞葬作用，减少了活性caspase-1，并降低了IL-1β的产生，揭示了训练免疫在癌症中可能存在的负面效应。