溶瘤病毒疗法能否让检查点抑制剂在晚期黑色素瘤中发挥更好效果？

溶瘤病毒如何增强检查点抑制剂的疗效？

溶瘤病毒通过直接感染并杀死肿瘤细胞发挥作用，但其更大的价值在于能将“冷”肿瘤——即免疫细胞浸润较少的肿瘤——转变为“热”肿瘤，从而使检查点抑制剂能够识别并攻击这些肿瘤。2025年的一篇综述指出，溶瘤病毒可提高肿瘤内CD8+ T细胞（负责杀伤癌细胞的免疫细胞）的密度，将肿瘤微环境从“冷”转变为“热”，进而与检查点抑制剂协同作用，激活抗肿瘤免疫[4]。这一机制得到2024年一项小鼠研究的支持：该研究显示，将溶瘤病毒注射入一个肿瘤后，不仅注射部位肿瘤，远处肿瘤中的CD4+和CD8+ T细胞浸润也均有所增加，同时肿瘤特异性T细胞克隆得到扩增，这意味着病毒能够启动免疫系统，使其系统性地对抗癌症[5]。

实际效果是，这种组合疗法能够挽救那些单用检查点抑制剂无效的患者。在一项2021年针对肢端黑色素瘤（一种对检查点抑制剂单药治疗反应较差的亚型）的新辅助治疗（术前治疗）试验中，将溶瘤病毒（OrienX010）与抗PD-1药物特瑞普利单抗联合使用，在接受手术的患者中，81%获得了病理学缓解（显微镜下可见肿瘤缩小），其中14%达到完全病理学缓解（无癌细胞残留）[1]。与肢端黑色素瘤中检查点抑制剂单药治疗通常低于20%的典型缓解率相比，这是一个显著的提升。

溶瘤病毒能否克服检查点抑制剂的耐药性？

是的，这正是最有前景的方向之一。2021年的一项实验室研究发现，携带IFNγ-JAK-STAT通路突变（一种已知的检查点抑制剂耐药机制）的黑色素瘤，对两种不同的溶瘤病毒（单纯疱疹病毒和水疱性口炎病毒）的敏感性比非耐药细胞高出7至22倍[3]。这意味着，正是那些让肿瘤对免疫治疗产生耐药的突变，反而可能使其对溶瘤病毒更加脆弱，从而为在检查点抑制剂治疗中病情进展的患者提供了一种挽救性策略。

同一项研究估计，约11%未经治疗的皮肤黑色素瘤存在该通路的改变，这表明相当一部分患者可能从这种方法中获益[3]。该研究还支持将JAK抑制剂（阻断同一通路的药物）与溶瘤病毒联合使用，用于没有这些突变的患者，以此人为诱导敏感性[3]。这是一种精准医学策略：并非对所有人使用溶瘤病毒，而是可以根据患者肿瘤的基因谱来选择适用人群。

有哪些注意事项和风险？

这种联合疗法并非没有副作用，且相关证据仍处于早期阶段。在2021年的新辅助治疗试验中，所有患者均至少出现一次治疗相关不良事件，其中1级发热最为常见；10%的患者出现3-4级事件（严重情况，如肝酶升高或伤口感染）[1]。2022年一项针对老年黑色素瘤患者虚弱状态的研究发现，虽然虚弱并未增加严重免疫相关副作用的风险，但虚弱患者因这些副作用住院的频率显著更高（54%，而身体状况较好的患者为29%）[2]。这表明患者筛选和监测至关重要，尤其是在老年或虚弱患者中。

另一个需要注意的问题是，溶瘤病毒单独使用效果有限，而且它们引发的免疫反应并非完全针对肿瘤。2024年的一项小鼠研究发现，在接受溶瘤病毒治疗后，“热”肿瘤中相当比例的T细胞实际上是抗病毒的，而非抗肿瘤的，这可能会限制联合疗法的效果[5]。这凸显了改造病毒以偏向抗肿瘤免疫的必要性，正如2026年的一篇综述所指出的那样[6]。总体而言，这种联合疗法前景可观，但并非万能灵药——它只在特定情境下效果最佳，仍需更多研究来优化剂量、筛选患者，并管理副作用。

关于这些资料来源

本回答基于6项同行评审研究——发表于2021年至2026年间，其中3项为2024年或之后发表，6项均发表于Q1期刊，合计被引用124次——这些研究是从8项通过质量筛选的研究中选出的最相关成果，而该8项研究又源自从超过5亿篇论文数据库中检索到的68篇文献。

本文引用的文献

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