四条肢体是继承来的起始方案，而非哺乳动物的发明
基本的四足动物肢体方案在有肢脊椎动物中共享，包括哺乳动物、鸟类和海洋哺乳动物，它始于通过音猬因子（Sonic hedgehog，Shh）信号形成的肢芽[1]。这种共享的起源意味着哺乳动物并非从零开始演化出四条肢体；它们从一个已经拥有四个肢芽的身体方案开始。这篇关于人类上肢发育的综述描述了相同的序列——肢芽形成、轴发育、分节、软骨形成、指射线和指伸长——作为一种常见的发育模式[1]。
这对该问题很重要，因为它转移了举证责任。如果哺乳动物有超过四条肢体，我们会期望看到制造额外肢芽的发育途径。所提供的证据描述了一个构建已有肢体的保守程序，而不是增加新肢体对的机制[1]。
哺乳动物通过调节基因来改变肢体形状，而非增加肢体
当哺乳动物确实演化出截然不同的肢体时，证据指向保守基因表达时间和位置的变化，而不是肢体数量的变化。蝙蝠是唯一能够自力飞行的哺乳动物，其翅膀由宽大膜内的四个细长指支撑，足部有长距；这些是现有前肢和后肢的修饰，而不是额外的肢体[5]。研究发现，Meis2、Mab21l2和Tbx3等基因在蝙蝠和小鼠肢体之间的表达模式不同，并支持以下假说：调节多个保守基因的时空表达控制肢体形态并驱动哺乳动物肢体的多样化[5]。
换句话说，同样的四条肢体框架可以被拉伸、缩短或重塑。蝙蝠的翅膀仍然是前肢；鲸的鳍状肢仍然是前肢。所提供的证据并未显示任何哺乳动物演化出第五条肢体，而蝙蝠的研究说明了现有肢体如何通过基因表达变化而特化[5]。
再生能力有限，但这并非哺乳动物有四条肢体的原因
人们很容易将肢体数量与再生联系起来，但所提供的证据将两者分开。哺乳动物只能再生远端指尖，而蝾螈等两栖动物可以在整个成年期再生整个肢体[2]。该综述将这种对比视为理解为何发育程序在哺乳动物肢体损伤中未能完全启动的一种方式，而不是对肢体数量的解释[2]。
这种区分很有用：哺乳动物无法再生整个肢体并不意味着它不能发育出额外的肢体。再生综述强调了在成年动物中重新激活发育程序的限制[2]，而肢体发育综述描述了肢体在胚胎中如何形成[1]。两篇论文都没有提供证据表明再生限制解释了四条肢体的情况。
所提供的证据并未直接回答为何是四条而非更多
所提供的论文都没有直接检验为什么哺乳动物通常有四条肢体而不是更多。人类上肢综述明确指出它不涉及这一具体问题[1]，再生综述同样没有直接涉及四条肢体的演化或发育原因[2]。肢体长度研究检查了肢体特异性增强子中的调控变化，但没有探讨四条肢体的情况[3]，而肱骨骨干研究分析了哺乳动物的骨骼结构，但没有涉及肢体数量[4]。
证据确实支持的是一个保守的结论：哺乳动物继承了一个共享的四足动物肢体发育程序[1]，它们的肢体多样性主要来自在该程序内修改保守基因的表达[5]。所提供的论文没有显示增加肢体的发育机制，也没有检验这种机制是否存在。因此，最受支持的答案是，四条肢体反映了一个深度保守的继承方案，而为什么该方案不能扩展的问题仍超出这些论文所确立的范围。
本文引用的文献
人类上肢发育的文献综述
四足动物的上肢共享一个演化起源和共同的发育模式，始于通过音猬因子信号形成的肢芽，后续步骤为特殊功能而修饰。
从两栖动物到哺乳动物的肢体再生
哺乳动物的再生反应在很大程度上仅限于远端指尖，而蝾螈等两栖动物可以再生整个肢体，揭示了限制哺乳动物再生程序启动的约束。
调控分歧改变哺乳动物之间的肢体长度
肢体特异性增强子中的调控变化通过发育机制影响哺乳动物的肢体长度。
哺乳动物的肱骨骨干结构
在164种现存和已灭绝的兽类哺乳动物中，整体致密度通常沿肱骨骨干增加，并在特化的空中、水生和地下分支中有所修饰。
Meis2、Mab21l2和Tbx3在肢体发育中的差异表达与哺乳动物肢体形态多样化相关
Meis2、Mab21l2和Tbx3等保守基因的时空表达模式差异与哺乳动物肢体形态的多样化相关，包括蝙蝠翅膀和距的发育。